Триумек™

ТРИУМЕК™

TRIUMEQ™

ПРЕПАРАТИНИ ТИББИЁТДА ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА

ЙЎРИҚНОМА

Препаратнинг савдо номи: Триумек™ 

Таъсир этувчи модда (ХПН): долутегравир, абакавир, ламивудин

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби

Плёнка қобиқ билан қопланган битта таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол моддалар: 52,6 мг натрий долутегравир (50 мг долутегравирга эквивалент), 702,0 мг абакавир сульфат (600 мг абакавирга эквивалент), 300 мг ламивудин;

ёрдамчи моддалар (таблетка ядроси): Д-Маннитол, микрокристалл целлюлоза, повидон К29/32, натрий крахмал гликоляти, магний стеарати;

ёрдамчи моддалар (таблетканинг плёнка қобиғи): тўқ қизил рангли Опадрай II 85F90057 (қисман гидролизланган поливинил спирти, титан диоксиди, макрогол/ПЭГ, тальк, қора темир оксиди, қизил темир оксиди).

Таърифи

Овал шаклдаги, икки томонлама қавариқ, плёнка қобиқ билан қопланган, бир томонида «572 Trı» босма ёзуви бўлган, бинафша рангли таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: вирусга қарши тизимли қўллаш учун препаратлар; ОИВ-инфекциясини даволаш учун вирусга қарши препаратлар, комбинацияланган препаратлар.

АТХ коди: J05AR13.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Долутегравир интегразанинг фаол участкаси билан боғланган ҳолда ва ретровирусли дезоксирибонуклеин кислотаси (ДНК) интеграцияси вақтида занжирларни ОИВ репликацияси цикли учун муҳим бўлган ўтказиш босқичини блоклаган ҳолда ОИВ интегразасини ингибиция қилади. Тозаланган ОИВ-1 интегразасидан ва дастлабки равишда ишлов берилган ДНК субстратидан фойдаланган ҳолда занжирларни ўтказишнинг биокимёвий таҳлили амалга оширилганида IC50 нинг 2,7 нМ ва 12,6 нМ дан иборат қийматлари олинган. Долутегравир ёввойи типдаги ДНК-интеграза комплексининг фаол марказидан in vitro аста-секин диссосацияланади (t ½ 71 соатни ташкил этади).

Абакавир ва ламивудин қайтувчан транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари гуруҳига тааллуқли бўлиб, ОИВ-1 ва ОИВ-2 нинг кучли селектив ингибиторлари бўлиб ҳисобланади. Абакавир ҳам, ламивудин ҳам тегишли трифосфатлар (ТФ) ҳосил бўлган ҳолда ички ҳужайра киназалари билан босқичма-босқич метаболизмга учрайди, мазкур трифосфатлар суткада бир марта қўлланилишини таъминловчи ички ҳужайра ярим чиқарилиши даври узайтирилган фаол метаболитлар ҳисобланади («Фармакокинетикаси» бўлимининг Чиқарилиши кичик бўлимига қаранг). Ламивудин-ТФ ва карбовир-ТФ (абакавирнинг фаол трифосфат шакли) субстрат сифатида намоён бўлади ва ОИВ нинг қайтувчан транскриптазасининг (ҚТ) рақобатбардош ингибитори бўлиб ҳисобланади. Бироқ уларнинг вирусга қарши асосий таъсири монофосфат шаклини вирус ДНКси занжирига жойлаштиришдан келиб чиқади, 

Бу занжирнинг узилишига олиб келади. Ламивудин ва абакавирнинг трифосфатлари эгаси ҳужайраларининг ДНК-полимеразаларига нисбатан сезиларли даражада камроқ ўхшашликка эга бўлади.

Фармакодинамик таъсирлар

Долутегравир билан монотерапияни олган, ОИВ-1 вируси билан касалланган пациентларда оптимал дозани аниқлаш мақсадида рандомизацияланган тадқиқотда (ING111521) суткада бир марта қабул қилинганида 2 мг, 10 мг ва 50 мг долутегравир учун мувофиқ равишда 1,5, 2,0 ва 2,5 log10 ни ташкил этувчи дастлабки даражасига нисбатан 11-кунда ОИВ-1 РНК си ўртача пасайган ҳолда вирусга қарши тезда ва дозага боғлиқ таъсири қайд этилган. Вирусга қарши мазкур жавоб долутегравирни 50 мг дозада қабул қилган пациентлар гуруҳида охирги доза қабул қилинган пайтдан эътиборан 3-4 кун давомида сақланиб турилган.

Ҳужайралар ўсиш муҳитида вирусга қарши фаоллик

ОИВ-1 BaL штамми ёки ОИВ-1 NL432 штамми билан инфекцияланган периферик қон мононуклеарларида долутегравирнинг IC50 (репликацияни 50% га ингибиция қилувчи концентрацияси) мувофиқ равишда 0,51 нМ ва 0,53 нМ ни ташкил этган. ОИВ-1 IIIB штамми билан инфекцияланган МТ-4 ҳужайраларидан фойдаланилганида IC50 нинг 0,71 ва 2,1 нМ қийматлари олинган.

ОИВ-1 нинг 24 та клиник изолятларидан [М гуруҳидаги (A, B, C, D, E, F ва G филогенетик тармоқлари) ва О гуруҳидаги], шунингдек ОИВ-2 нинг 3 та клиник изолятларидан иборат панелда периферик қон мононуклеарлари таҳлилида IC50 нинг ўртача геометрик қиймати 0,20 нМ ни ташкил этган, ОИВ-1 учун IC50 нинг қийматлари 0,02 дан 2,14 нМ гача ўзгариб турган, айни вақтда ОИВ-2 изолятлари учун IC50 нинг ўртача геометрик қиймати 0,18 нМ ни ташкил этган, IC50 нинг қийматлари эса 0,09 дан 0,61 нМ гача ўзгариб турган.

Вирусга қарши бошқа препаратлар билан биргаликда вирусга қарши фаоллик

Долутегравир ва ОИВ га нисбатан типик фаолликка эга вирусга қарши бошқа дори препаратлари қўлланилганида антагонистик таъсирлар қайд этилмаган (in vitro баҳолашларни шахмат тартибида танланган ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир ва ралтегравир билан биргаликда ўтказилган). Бундан ташқари ОИВ га нисбатан типик фаолликка эга бўлмаган вирусга қарши препаратлар (рибавирин) долутегравир фаоллигига сезиларли таъсир кўрсатмаган.

Ҳужайралар ўсиш муҳитида қайта транскриптазанинг нуклеозид ингибиторлари (ҚТНИ) бўлган диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин ёки зидовудин билан, қайта транскриптазанинг нуклеозидли ингибитори бўлмаган (ҚТНИБ) невирапин билан ёки протеаза ингибитори (ПИ) билан биргаликда абакавирнинг вирусга қарши фаоллигида антагонизм қайд этилмаган. Ламивудин ва бошқа антиретровирус препаратлари (ўрганилган препаратлар: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин ва зидовудин) қўлланилганида in vitro антагонистик таъсирлар қайд этилмаган.

Одамнинг қон зардобини ва қон зардоби оқсилларини таъсири

Долутегравир учун МКПК да IC90 қиймати плазма оқсиллари билан боғланишига доир тузатишни ҳисобга олган ҳолда (РА-IC90) 64 нг/мл ни ташкил этди. Илгари интеграза ингибиторларини қабул қилмаган пациентларда 50 мг ли бир марталик доза қабул қилинганидан кейин долутегравирнинг барқарор концентрацияси белгиланган РА-IC90 қийматидан 19 марта ошган ҳолда 1,20 мкг/мл ни ташкил этган.

In vitro тадқиқотларида плазма оқсиллари билан боғланишини ўрганиш шуни кўрсатадики, даволаш концентрацияларида абакавир одам қонида плазма оқсиллари билан кучсиз ёки ўртача (~ 49%) боғланади. Ламивудин дозаларнинг даволаш диапазонида чизиқли фармакокинетикани намоён қилади ва қонда плазма оқсиллари билан кучсиз (36% дан кам) боғланади.

In vitro резистентлик (долутегравир)

ОИВ-1 нинг ёввойи типи изолятлари. 112 кун давом этган пассаж вақтида IIIB штаммидан фойдаланилганида долутегравирга юқори резистентлиги бўлган вируслар аниқланмаган, интеграза генининг консерватив позицияларида S153Y ва S153F алмаштирилган ҳолда пассажларда олинган резистент вируслар гуруҳларида максимал 4,1 марталик ўзгариш кузатилган. Долутегравир иштирокида ОИВ-1 нинг ёввойи типи NL432 штамми пассажи 56-кунда E92Q (ЎК=3,1 (ўзгариш карралиги) бўлган қайта экилган вирус гуруҳи) ва G193E (ЎК=3,2 бўлган қайта экилган вирус гуруҳи) ни алмаштиришга олиб келган. Долутегравир иштирокида ОИВ-1 ёввойи типининг B, C ва A/G субтиплари пассажи R263K, G118R ва S153T ни алмаштиришга олиб келган.

In vivo резистентлик (долутегравир): илгари интеграза ингибиторларини (ИИн) қабул қилмаган пациентлар

Илгари даволанмаган, долутегравирни суткада 1 марта 50 мг дозада қабул қилган пациентларда ИИн га резистентлик билан боғлиқ мутациялар ёки асосий даволашнинг қайта транскриптаза нуклеозид ингибиторларига (ҚТНИ) даволаш билан боғлиқ чидамлилик қайд этилмаган (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO ва ARIA тадқиқотлари). SAILING тадқиқотида илгари даволанган, аммо ИИн қабул қилмаган пациентларда (долутегравир гуруҳида n=354) долутегравир гуруҳида вирусологик самарасизлизлиги бўлган 17 та пациентдан 4 тасида даволаш билан боғлиқ чидамлилик 48-ҳафтада кузатилган. Ушбу 4 та пациентдан 2 тасида ЎК максимал қиймати 1,93 бўлган интеграза генида R263K ягона алмаштирилиши, 1 та пациентда ЎК максимал қиймати 0,92 бўлган интегразанинг V151V/I полиморф алмаштирилиши кузатилган ва 1 та пациентда интегразанинг мутацияси аввал бошиданоқ кузатилган, тахмин қилинганидек у илгари ИИн ни қабул қилган ёки ИИн га чидамли бўлган вирус билан касалланган (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг).

In vitro ва in vivo резистентлик (абакавир ва ламивудин)

Абакавирга резистент бўлган ОИВ-1 изолятлари in vitro ва in vivo шароитларида олинган бўлиб, улар қайта транскриптазанинг (ҚТ) кодонларида (M184V, K65R, L74V ва Y115F кодонларида) маълум бир генотипик ўзгаришлар билан тавсифланади. Абакавир билан in vitro селекцияси вақтида M184V мутацияси биринчи бўлиб юзага келган ва IC50 ни тахминан икки марта ошишига олиб келган, бу 4,5 карра ўзгаришининг клиник бўсаға қийматидан пастдир. Дори препаратининг ошиб борувчи концентрацияларида давом этувчи пассаж КТ нинг икки ёқлама 65R/184V ва 74V/184V мутациясини ёки уч ёқлама 74V/115Y/184V мутациясини танлаб олинишига олиб келган. Иккита мутация абакавирга сезувчанликни 7 ва 8 карра ўзгаришига олиб келган ва учта мутация комбинациясига сезувчанликни 8 карра ўзгаришидан ортиқ талаб қилинган.

ОИВ-1 ни ламивудинга резистентлиги вирусли ҚТнинг фаол марказига яқин жойлашган M1841 ёки M184V аминокислотасини алмаштириш билан боғлиқ. Мутациянинг ушбу варианти in vitro ҳам, антиретровирус даволашни, жумладан ламивудинни ичига олган даволашни қабул қилаётган ОИВ-1 билан касалланган пациентларда ҳам учрайди. M184V кодонида мутацияда ламивудинга сезувчанлик сезиларли равишда пасаяди ва вируснинг in vitro репликациясига қодирлиги сезиларли даражада камаяди. M184V мутацияси абакавирга резистентликни тахминан 2 карра ошиши билан боғлиқ, аммо абакавирга нисбатан клиник резистентликка олиб келмайди.

Абакавирга резистент бўлган изолятлар ламивудинга нисбатан паст сезувчанликни намоён қилиши ҳам мумкин. Абакавир/ламивудин комбинациясининг M184V/I алмаштирилган ҳолда ёки унингсиз K65R алмаштирилишлари билан вирусларга ва L74V плюс M184V/I алмаштирилган ҳолда вирусларга нисбатан паст сезувчанлиги намоён қилинган.

Электрокардиограмма (ЭКГ) кўрсаткичларига таъсири

Рандомизацияланган кесишиб ўтувчи плацебо назорат қилинувчи клиник тадқиқотда 42 та соғлом кўнгиллилар плацебонинг бир каррали дозасини, суспензия шаклида 250 мг дозада долутегравирни (экспозицияси мувозанат ҳолатида суткада 1 марта 50 мг дозада қабул қилинганидаги экспозициядан тахминан 3 марта ортиқ бўлади) ва моксифлоксацинни (400 мг, фаол назорат) тасодифий тартибда қабул қилган. Долутегравир препарат қабул қилинганидан кейин 24 соат давомида QTс интервали узайишини келтириб чиқармаган. ЭКГ нинг дастлабки кўрсаткичлари ва плацебони қабул қилиш бўйича тузатиш киритилганидан кейин Фредерик формуласи бўйича тузатиш билан QTс ни максимал ўртача ўзгариши (QTcF) 1,99 мс (1 томонлама 95% ли ишончли интервалнинг (ИИ) юқори чегараси – 4,53 мс) ни ташкил этган.

Абакавир ёки ламивудин билан худди шундай тадқиқотлар ўтказилмаган.

Буйрак фаолиятига таъсири

Долутегравирни қондаги зардоб креатинини клиренсига (КК) таъсири, йогексол билан пробада калавачали фильтрлаш тезлиги (КФТ) ва парааминогиппурат билан пробада буйракда самарали плазма оқими (БСПО) рандомизацияланган плацебо назорат қилинадиган очиқ тадқиқотда 37 та соғлом кўнгиллилар иштирокида 3 та параллел гуруҳда баҳоланган бўлиб, улар 14 кун давомида долутегравирни суткада 1 марта 50 мг (n=12), суткада 2 марта 50 мг (n=13) ёки плацебони суткада 1 марта (n=12) қабул қилган. Долутегравир билан даволашнинг биринчи ҳафтасида КК ни ўртача пасайиши қайд этилган бўлиб, бу клиник тадқиқотларда кузатилган пасайишга мос келган. Ҳар иккала дозада қабул қилинганида долутегравир КФТ ёки БСПО га сезиларли таъсир кўрсатмаган. Ушбу маълумотлар in vitro тадқиқотларини тасдиқлайди, улар клиник тадқиқотларда кузатиладиган креатинин даражасини кичик миқдорда ошиши проксимал буйрак каналчаларида 2(ОСТ2) органик катионлари ташувчисини нопатологик ингибиция қилишдан келиб чиқади деб тахмин қилишга имкон беради, бу креатининнинг каналчали секрециясини келтириб чиқаради.

Фармакокинетикаси

Таблеткалардаги ТРИУМЕК™ препаратини алоҳида равишда қўлланиладиган таблеткалардаги ТИВИКАЙ ва таблеткалардаги КИВЕКСА препаратларига биоэквивалентлиги намоён қилинган. Бу соғлом кўнгиллиларда (n = 62) таблеткаларда 1 × 50 мг долутегравир плюс таблеткаларда 1 × 600 мг абакавир/1 × 300 мг ламивудин (оч қоринга) қўлланилишига нисбатан таққосланганда бир марта (оч қоринга) қўлланилганида ТРИУМЕК™ препарати биоэквивалентлигини кесишиб ўтувчи икки томонлама тадқиқоти давомида намоён қилинган. Ушбу тадқиқотда алоҳида когортада таркибида ёғ миқдори юқори бўлган овқатнинг долутегравир, абакавир ёки ламивудин экспозициясига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсири кузатилмаган. Ушбу маълумотлар ТРИУМЕК™ препаратини овқатланишга боғлиқ бўлмаган ҳолда қабул қилиш мумкинлигидан далолат беради.

Долутегравир, ламивудин ва абакавирнинг фармакокинетик хусусиятлари қуйида баён қилинган.

Сўрилиши

Долутегравир, абакавир ва ламивудин ичга қабул қилинганидан кейин тезда сўрилади. Долутегравирнинг мутлақ биокиришаолиши аниқланмаган. Катталарда абакавир ва ламивудиннинг мутлақ биокиришаолиши ичга қабул қилинганида мувофиқ равишда 83% ва 80–85% ни ташкил этади. Зардобда максимал концентрациясига эришишга қадар ўртача вақти (tmax) долутегравир учун тахминан (таблетка шаклидаги препаратни қабул қилгандан кейин) 2–3 соатни, абакавир учун 1,5 соатни ва ламивудин учун 1,0 соатни ташкил этади.

Долутегравирнинг суткада бир марта 50 мг ли кўп мартали дозалари ичга қабул қилинганидан кейин мувозанат ҳолатида фармакокинетика параметрларининг ўртача геометрик қийматлари: AUC24 = 53,6 мкг×соат/мл, Cmax = 3,67 мкг/мл ва C24 = 1,11 мкг/мл ни ташкил этади.Бир марта 600 мг абакавирни ичга қабул қилинганидан кейин ўртача Сmax 4,26 мкг/мл ни, ўртача AUC∞ эса 11,95 мкг×соат/мл ни ташкил этади. Ламивудиннинг суткада бир марта 300 мг ли кўп мартали дозалари етти кун давомида ичга қабул қилинганидан кейин мувозанат ҳолатида ўртача Сmax 2,04 мкг/мл ни, ўртача AUС24 эса 8,87 мкг×соат/мл ни ташкил этади.

Тақсимланиши

Долутегравирнинг эҳтимол туюладиган тақсимланиш ҳажми (суспензия шаклида ичга қабул қилинганидан кейин, Vd/F) 12,5 л ни ташкил этади. Абакавир ва ламувидинни вена ичига юборилган ҳолда ўтказилган тадқиқотларда эҳтимол туюладиган ўртача тақсимланиш ҳажми мувофиқ равишда 0,8 л/кг ва 1,3 л/кг ни ташкил этиши намоён қилинган.

In vitro олинган маълумотларга кўра долутегравир одам қони плазмасидаги оқсиллар билан сезиларли даражада (тахминан 99,3%) боғланади. Долутегравирни қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланиши долутегравир концентрациясига боғлиқ эмас. Радиоактив нишонланган препарат умумий концентрациясининг қонда ва плазмадаги нисбати ўртача 0,441-0,535 ни ташкил этган, бу радиоактив нишонланган препаратни қоннинг ҳужайра компонентлари билан минимал боғлиқлигини кўрсатади. Қон плазмасида боғланмаган долутегравир фракцияси соғлом кўнгиллиларда тахминан 0,2-1,1% ни, жигар фаолияти ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда 0,4-0,5% ни, буйрак фаолияти оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда 0,8-1,0% ни ва ОИВ-1 билан касалланган пациентларда 0,5% ни ташкил этади. In vitro тадқиқотларида абакавир даволаш концентрацияларида юборилганида одам қони плазмасидаги оқсиллар билан кучсиз ёки ўртача (тахминан 49%) боғланади. Ламивудин дозаларнинг даволаш диапазонида чизиқли фармакокинетикани намоён қилади ва қон плазмасидаги оқсиллар билан сезиларли бўлмаган даражада (36% дан кам) in vitro боғланади.

Долутегравир, абакавир ва ламивудин цереброспинал суюқликда (ЦСС) мавжуд бўлади. Илгари даволанмаган, 16 ҳафта давомида абакавир/ламивудин билан комбинацияда долутегравир билан стабил даволанаётган 12 та пациентда ЦСС да долутегравирнинг концентрацияси 3,7 нг/мл дан 23,2 нг/мл гача бўлган диапазонда (қон плазмасида боғланмаган препаратнинг концентрацияси билан таққослана оладиган даражада) ўрта ҳисобда 2-ҳафтада 15,4 нг/мл ни ва
16-ҳафтада 12,6 нг/мл ни ташкил этган. ЦСС да ва қон плазмасида долутегравир концентрациясининг нисбати 0,11% дан 2,04% гачани ташкил этади. ЦСС да долутегравирнинг концентрациялари IC50 дан ошиб кетган, бу РНК ОИВ-1 ли пациентларда 2 ҳафталик даволашдан кейин 2,2 log ва 16-ҳафталик даволашдан кейин 3,4 log бўлган дастлабки даражасига таққосланганда ЦСС да медианали пасайишни тасдиқлайди (Фармакодинамикаси бўлимига қаранг). Абакавирга доир тадқиқотларида ЦСС да ва қон плазмасида АUС нинг ўзаро нисбати 30% дан 44% гачани ташкил этади. Препарат суткада икки марта 600 мг дозада қўлланилганида абакавирнинг максимал концентрацияси абакавирнинг IC50 қийматидан 9 марта ортиқ бўлади ва у 0,08 мкг/мл ёки 0,26 мкмоль ни ташкил этади. ЦСС да ламивудин концентрациясини зардобдаги концентрацияга ўртача нисбати препарат ичга қабул қилинганидан кейин 2-4 соат ўтгач тахминан 12% ни ташкил этади. Ламивудинни МНТ га ўтишининг ҳақиқий даражаси клиник самарадорлиги билан бирор-бир боғлиқлиги каби номаълум.

Долутегравир эркаклар ва аёллар жинсий йўлларида аниқланади. Цервиковагинал суюқликда, бачадон бўйинчаси ва қин тўқималарида AUC қиймати мувозанат ҳолатида қон плазмасидаги тегишли кўрсаткичдан 6-10% ни ташкил этган. Спермада AUC қиймати мувозанат ҳолатида қон плазмасидаги тегишли кўрсаткичдан 7% ни, тўғри ичак тўқималарида эса 17% ни ташкил этган.

Метаболизми

Долутегравир CYP3A изоферментининг сезиларли бўлмаган (одамда массалар баланси тадқиқотида умумий қабул қилинган дозанинг 9,7 фоизи) иштирокида энг аввало уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ1А1) билан метаболизмга учрайди. Долутегравир қон плазмасида циркуляцияда бўлган асосий компонент бўлиб ҳисобланади; буйраклар орқали ўзгармас кўринишда катта бўлмаган миқдорда (дозанинг< 1%) чиқарилади. Ичга қабул қилинган умумий дозанинг 53 фоизи ичак орқали ўзгармас кўринишда чиқарилади. Ушбу ҳолат таъсир қилувчи модданинг тўлиқ ёки қисман тўлиқ бўлмаган сўрилиши билан ёки сафро билан глюкуронизацияланган конъюгат чиқарилиши билан изоҳланиши номаълум бўлиб, мазкур конъюгат кейинчалик ичак йўлида дастлабки бирикма ҳосил бўлгани ҳолда парчаланиши мумкин. Ичга қабул қилинган умумий дозанинг 31 фоизи сийдик билан долутегравир глюкурониди эфири (умумий дозанинг 18,9 фоизи), N-деалкилланган метаболити (умумий дозанинг 3,6 фоизи) ва бензил углеродини оксидлаш йўли билан ҳосил қилинган метаболити (умумий дозанинг 3,0 фоизи) шаклида чиқарилади.

Абакавир энг аввало жигарда метаболизмга учрайди ва қабул қилинган дозанинг 2 фоизидан камроғи буйраклар орқали ўзгармас кўринишда чиқарилади. Одамда абакавир асосан 5′-карбон кислотаси ҳосил бўлгани ҳолда алкогольдегидрогеназа таъсири остида ва препаратнинг қабул қилинган дозасининг тахминан 66 фоизини ташкил этадиган5′-глюкуронид ҳосил бўлгани ҳолда глюкуронизация йўли билан метаболизмга учрайди. Кўрсатилган метаболитлар сийдик билан чиқарилади.

Ламивудин деярли метаболизмга учрамайди. Ламивудин кўпроқ буйраклар орқали ўзгармас ламивудинни ажратилиши йўли билан чиқарилади. Ламивудин билан метаболик ўзаро таъсирлар эҳтимоли паст, чунки жигарда препаратнинг кичик қисми (10% дан кам) метаболизмга учрайди.

Чиқарилиши

Долутегравирнинг ярим чиқарилиши якуний даври тахминан 14 соатни, туюладиган клиренси эса (CL/F) – 0,56 л/соатни ташкил этади.

Абакавирни ўртача ярим чиқарилиши даври тахминан 1,5 соатни ташкил этади. Ҳужайра ички фаол метаболити бўлган карбовиртрифосфатни (ТФ) ярим чиқарилиши даври якуний фазасининг ўртача геометрик қиймати мувозанат ҳолатида 20,6 соатни ташкил этади. Абакавирнинг суткада икки марта 300 мг кўп марталик дозаларини ичга қабул қилинганидан кейин абакавирнинг сезиларли миқдорда тўпланиши кузатилмайди. Абакавирни чиқарилиши жигарда метаболизмга учраши воситасида кўпроқ метаболитларни сийдик билан кейинги чиқарилган ҳолда амалга оширилади. Сийдикда абакавирнинг юборилган дозасининг тахминан 83 фоизи метаболитлар кўринишида ва ўзгармас кўринишда аниқланади. Қолган қисми нажас билан чиқарилади.

Ламивудиннинг кузатилган ярим чиқарилиши даври 5 соатдан 7 соатгачани ташкил этади. Ламивудинни суткада бир марта 300 мг дозада қабул қилган пациентларда ҳужайра ички ламивудин-ТФ ни ярим чиқарилиши даврининг якуний фазаси 16-19 соатни ташкил этади. Ламивудиннинг ўртача тизимли клиренси тахминан 0,32 л/соат/кг га тенг, унинг катта қисмини органик катионларнинг транспорт тизими орқали фаол каналчали секрецияси воситасида амалга ошириладиган буйрак клиренси (70% дан ортиқ) ташкил этади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Болалар

Илгари антиретровирусли даволашни қабул қилган ОИВ-1 инфекцияси билан касалланган 23 та 12 ёшдан 18 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирлар иштирокидаги педиатрик тадқиқотда долутегравир фармакокинетикаси 10 та болада баҳоланган. Долутегравир фармакокинетикаси бўйича маълумотлар шуни кўрсатадики, долутегравирни болаларда суткада бир марта 50 мг дозада қўлланилиши долутегравирни суткада бир марта 50 мг дозада қабул қилган катта ёшдаги пациентларда кузатилган экспозиция билан таққослана оладиган даражада ўхшаш бўлган долутегравир экспозициясига олиб келади (1-жадвалга қаранг).

1-жадвал. Болаларда фармакокинетика параметрлари (n=10)

а Тана вазни 37 кг бўлган битта пациент препаратни суткада бир марта 35 мг дозада қабул қилган.

Абакавир ва ламивудинни суткада мувофиқ равишда 600 мг ва 300 мг дозада қабул қилган ўсмирлар бўйича чекланган маълумотлар мавжуд. Фармакокинетика параметрлари катта ёшдаги шахсларда қайд этилган параметрлар билан таққослана олинадиган даражада ўхшаш.

Кекса ёшдаги пациентлар

Долутегравирнинг ОИВ-1 билан касалланган катта ёшдаги пациентларда олинган маълумотлардан фойдаланган ҳолда аҳоли ўртасида ўтказилган фармакокинетика таҳлили ёшнинг долутегравир экспозициясига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсири мавжуд эмаслигини кўрсатган.

65 ёшдан катта пациентларда долутегравир, абакавир ва ламивудин фармакокинетикасига доир маълумотлар чекланган.

Жигар фаолиятида бузилишлари бўлган пациентлар

Препаратлар алоҳида қўлланилганида долутегравир, абакавир ва ламивудин фармакокинетикасига доир маълумотлар олинган. Абакавир учун олинган маълумотлар асосида ТРИУМЕК™ препаратини ўртача ва оғир даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди.

Абакавир кўпроқ жигарда метаболизмга учрайди. Абакавир фармакокинетикаси енгил даражада жигар фаолияти бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 5–6 балл) бўлган пациентларда ўрганилган. Тадқиқот натижалари абакавирнинг AUC қиймати ўртача 1,89 марта, ярим чиқарилиши даври эса 1,58 марта ортганини кўрсатган. Жигар касалликларида айрим метаболитларининг AUC қиймати ўзгармаган. Бироқ ушбу метаболитларнинг ҳосил бўлиши тезлиги ва чиқарилиши тезлиги пасайган. Енгил даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда абакавир дозасини пасайтириш талаб қилиниши мумкин. Бундай пациентларни даволаш учун фақат абакавирни сақловчи препаратни (ЗИАГЕН) қўллаш лозим. Ўртача ва оғир даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда абакавир фармакокинетикасига доир тадқиқотлар ўтказилмаган. Бундай пациентларда плазмадаги абакавир концентрациялари ўзгариб туриши кутилади ва кўпчилик ҳолларда юқори бўлади. Шу муносабат билан ТРИУМЕК™ препаратини ўртача ва оғир даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди.

Ўртача ва оғир даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда ламивудинни ва ўртача даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда долутегравирни қўллашга доир маълумотлар шундан далолат берадики, бунда жигар фаолиятини бузилиши ламивудин ва долутегравир фармакокинетикасига сезиларли равишда таъсир кўрсатмайди. Долутегравир энг аввало жигар билан метаболизмга учрайди ва чиқарилади. Ўртача даражада жигар фаолияти бузилишлари бўлган (Чайлд-Пью бўйича В синфи) 8 та пациентда ва назорат гуруҳидаги катта ёшдаги 8 та соғлом кўнгиллиларда ўтказилган қиёсий тадқиқотда долутегравирнинг бир марталик 50 мг ли дозаси қабул қилинганидан кейин долутегравир экспозицияси иккала гуруҳда бир хил бўлган. Оғир даражада жигар фаолияти бузилишини долутегравир фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган.

Буйрак фаолиятида бузилишлари бўлган пациентлар

Препаратлар алоҳида қўлланилганида долутегравир, абакавир ва ламивудин фармакокинетикасига доир маълумотлар олинган. ТРИУМЕК™ препаратини креатинин клиренси < 50 мл/минут бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди, чунки буйрак фаолятида бузилишлари бўлган пациентларда долутегравир ёки абакавир дозасига тузатиш киритилиши талаб қилинмаслигига қарамай, бундай пациентларда ламивудин дозасини пасайтириш зарур. Креатинин клиренси < 50 мл/минут бўлган пациентларда ламивудинни монопрепарат (ЭПИВИР) кўринишида буюриш лозим.

Тадқиқотлар буйрак фаолятида бузилишлари бўлган пациентларда қон плазмасида ламивудин концентрацияси (AUC) клиренс пасайишига ҳисобига ортиб боришини кўрсатади.

Абакавир энг аввало жигарда метаболизмга учрайди, ва абакавир дозасидан тахминан 2 фоизи сийдик билан ўзгармас кўринишда чиқарилади. Абакавир фармакокинетикаси буйрак касаллиги терминал босқичда бўлган ва буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларда ўхшаш бўлади.

Ўзгармас таъсир этувчи модданинг буйрак клиренси долутегравир чиқарилишининг иккиламчи даражали йўли бўлиб ҳисобланади. Оғир даражада буйрак фаолиятида бузилишлари бўлган (КК < 30 мл/минут) пациентларда долутегравир фармакокинетикасига доир тадқиқот ўтказилган. Оғир даражада буйрак фаолиятида бузилишлари бўлган (КК < 30 мл/минут) пациентлар ва соғлом кўнгиллилар ўртасида фармакокинетика бўйича клиник аҳамиятли фарқлар кузатилмаган. Долутегравир диализда бўлган пациентлар гуруҳида ўрганилмаган, шунга қарамай, экспозиция бўйича фарқлар кутилмайди.

Дори препаратларини метаболизмга учратувчи ферментларнинг полиморфизми

Дори препаратларини метаболизмга учратувчи ферментларнинг тез-тез учрайдиган полиморфизми долутегравир фармакокинетикасини клиник жиҳатдан сезиларли даражада ўзгартиришига доир далиллар йўқ. Соғлом кўнгиллилар иштирокидаги клиник тадқиқотларда олинган фармакогеном намуналардан фойдаланган ҳолда ўтказилган мета-таҳлилда долутегравирнинг кучсиз метаболизми қайд этилган УДФ-ГТ1А1 (n=7) генотипли пациентларда долутегравир клиренси 32% га пасайган, AUC эса УДФ-ГТ1А1 (n=41) воситасида нормал метаболизм билан боғлиқ бўлган генотиплари бўлган тадқиқот иштирокчиларига нисбатан 46% га юқори бўлган. CYP3A4, CYP3A5 ва NR1I2 изоферментларининг полиморфизми долутегравир фармококинетикасидаги фарқлар билан боғлиқ бўлмаган.

Жинс

Соғлом кўнгиллилар (эркаклар n=17, аёллар n=24) иштирокидаги тадқиқотда олинган маълумотлар асосида долутегравир экспозицияси аёлларда эркакларга нисбатан бир мунча (тахминан 20% га) юқори эканлиги аниқланган. Катта ёшдаги пациентлар иштирок этган IIb Фазаси ва III Фазаси клиник тадқиқотларида олинган жамланма фармакокинетика маълумотларидан фойдаланган ҳолда популяцияга оид фармакокинетик таҳлил жинсни долутегравир экспозициясига клиник жиҳатдан сезиларли таъсирини кўрсатмаган.

Жинсни фармакокинетика параметрларига таъсирини инобатга олган ҳолда долутегравир, абакавир ёки ламивудин дозасига тузатиш киритиш заруратига доир далиллар мавжуд эмас.

Ирқий мансублик

Катта ёшдаги пациентлар иштирок этган IIb Фазаси ва III Фазаси клиник тадқиқотларида олинган жамланма фармакокинетика маълумотларидан фойдаланган ҳолда популяцияга оид фармакокинетик таҳлил ирқий мансубликни долутегравир экспозициясига клиник жиҳатдан сезиларли таъсирини кўрсатмаган. Келиб чиқиши япон миллатига мансуб пациентларда долутегравир бир марта ичга қабул қилинганидан кейин унинг фармакокинетикаси ғарблик элатлардаги (АҚШ аҳолиси) фармакокинетикага ўхшаш эканлиги исботланган.

Ирқий мансубликни фармакокинетика параметрларига таъсирини инобатга олган ҳолда долутегравир, абакавир ёки ламивудин дозасига тузатиш киритиш заруратига доир далиллар мавжуд эмас.

Биргаликда кечувчи В ёки С гепатитининг инфекцияси

Популяцияга оид фармакокинетик таҳлил С гепатити вируси инфекциясини биргаликда кечиши долутегравир экспозициясига клиник жиҳатдан сезиларли таъсир қилмаслигини шуни кўрсатади. В гепатити вируси инфекцияси бўлган пациентлар тўғрисидаги фармакокинетик маълумотлар чекланган (В гепатити вируси инфекцияси бўлган пациентларда ТРИУМЕК™ препаратини қўллаш бўйича Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Клиник тадқиқотлар

Даволаш тажрибаси бўлмаган пациентлар

Илгари антиретровирус даволашни қабул қилмаган, ОИВ инфекцияси билан касалланган пациентларда ТРИУМЕК™ препаратини самарадорлиги учта тадқиқот: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) и FLAMINGO (ING114915) маълумотлари таҳлилига асосланган.

SINGLE тадқиқотида 833 та пациент рандомизация қилинган ва энг камида долутегравирни суткада бир марта 50 мг ли дозасини ва абакавир-ламивудинни (DTG + ABC/3TC) қайд этилган дозада ёки эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабинни (EFV/TDF/FTC) қайд этилган дозада қабул қилган. Тадқиқот бошланишида пациентларнинг ёши медианаси 35 ёшни ташкил этган, пациентларнинг 16 фоизи аёл жинсига, 32 фоизи европеоид ирқига мансуб бўлган, 7 фоизида С гепатити вируси биргаликда кечган ва 4 фоизида С синфидаги комплемент боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган; ушбу тавсиф кўрсаткичлари даволаш гуруҳларида ўхшаш бўлган. 48 ҳафта ўтгач натижалар (жумладан муҳим натижавий ковариатлар бўйича) 2-жадвалда тақдим этилган.

2-жадвал. SINGLE тадқиқотида 48 ҳафтада рандомизацияланган даволашнинг вирусологик натижалари

(зудлик билан акс эттириш алгоритми)

SINGLE тадқиқотида 48-ҳафтада бирламчи таҳлилда вирус супрессияси (ОИВ-1 РНК <50 нусха/мл) бўлган пациентлар улуши EFV/TDF/FTC (81%), p=0,003 гуруҳига (81%) нисбатан долутегравир + АВС/3ТС гуруҳида (88%) кўп бўлган, даволаш вариантлари ўртасидаги худди шундай фарқ ОИВ РНК нинг дастлабки концентрацияси (< ёки > 100 000 нусха/мл) бўйича аниқланган пациентларда қайд этилган. Вирус супрессиясига қадар вақт медианаси долутегравир (DTG) + ABC/3TC ни қабул қилган пациентлар гуруҳида 28 кунни ва SINGLE тадқиқотидаги EFV/TDF/FTC гуруҳида 48 ҳафта ўтгач 84 кунни p<0,0001) ташкил этган. SINGLE тадқиқотида CD4+ Т-ҳужайралар миқдорининг тузатиш киритилган ўртача ўзгариши 48-ҳафтада долутегравир + ABC/3TC гуруҳида 267 та ҳужайра/мм3 ни ва EFV/TDF/FTC гуруҳида 208 та ҳужайра/мм3 ни ташкил этган [гуруҳлар ўртасида тузатиш киритилган фарқ (95% ИИ билан), 58,9 та ҳужайра (33,4 та ҳужайрадан 84,4 та ҳужайрагача), р<0,001]. Вирус супрессиясига қадар вақт таҳлили ва дастлабки қийматдан ўзгариши таҳлили олдиндан аниқланган ва кўплаб таққослашларга биноан тузатиш киритилган.

96-ҳафтада тадқиқотнинг EFV/TDF/FTC гуруҳидаги 72% иштирокчиларига нисбатан DTG + АВС/3ТС гуруҳидаги 80% иштирокчиларида вирус супрессияси (< 50 нусха/мл) кузатилган [тафовут ва 95% ИИ; 8,0% (+2,3% дан 13,8% гача)]; якуний нуқта бўйича тафовут статистик жиҳатдан аҳамиятли бўлиб қолаверган, [р=0,006]. DTG + АВС/3ТС гуруҳида статистика жиҳатидан юқорироқ қийматлар вирус юкламаси бўйича гуруҳга боғлиқ бўлмаган ҳолда EFV/TDF/FTC гуруҳида номақбул ҳолатлар муносабати билан тадқиқотда иштирок этишни тўхатиш ҳоллари тез-тезлиги анча юқори бўлишидан келиб чиққан.

144-ҳафтада тадқиқотнинг очиқ фазасида вирус супрессияси сақланиб қолган, самарадорлик долутегравир + АВС/3ТС (71%) гуруҳида EFV/TDF/FTC (63%) гуруҳига нисбатан юқори бўлган, препаратлар ўртасидаги фарқ 8,3 (2,0; 14,6) ни ташкил этган.

SPRING-2 тадқиқотида 822 та катта ёшдаги пациент рандомизация қилинган ва энг камида долутегравирнинг суткада бир марта 50 мг ли битта дозасини ёки ралтегравирнинг (RAL) суткада икки марта 400 мг ли дозасини ҳар иккала ҳолда иккита ҚТНИ (ABC/3TC ёки TDF/FTC) нинг белгиланган комбинациялари билан базавий даволашни биргаликда олиб борган ҳолда қабул қилган. Долутегравир гуруҳида 411 та пациентдан 169 та пациент ва ралтегравир гуруҳида 411 та пациентдан 164 та пациент фон режимида абакавир/ламивудин билан даволанган. Тадқиқот бошланишида пациентларнинг ёш медианаси 36 йилни ташкил этган, пациентларнинг 14 фоизи аёллар, 15 фоизи европеоид ирқига мансуб бўлган, 12 фоизида В гепатити вируси ва/ёки
С гепатити вируси инфекцияси биргаликда кечган ва 2 фоизида С синфидаги комплемент боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган; ушбу тавсиф кўрсаткичлари даволаш гуруҳларида ўхшаш бўлган. Даволашнинг ҳар қандай фон режимида долутегравир гуруҳида (88%) 48-ҳафтада кузатилган вируснинг умумий супрессияси (РНК ОИВ-1 даражаси < 50 нусха/мл) ралтегравир гуруҳига нисбатан (85%) самараси кам бўлмаган. Тузатиш киритилган тафовут 4,5% ни (95% ИИ: -1,1%; 10,0%) ташкил этган. 96-ҳафтада долутегравир гуруҳида вируснинг супрессияси кўрсаткичи (81%) ралтегравир гуруҳидаги ушбу кўрсаткичдан (76%) ортда қолмаган. Тузатиш киритилган тафовут 4,5% ни (95% ИИ: -1,1%; 10,0%) ташкил этган. Даволашга нисбатан жавоб тез-тезлиги 48 ҳафтада (ва 96-ҳафтада) мувофиқ равишда долутегравир + ABC/3TC учун 86% (ва 74%) ни ва ралтегравир + ABC/3TC учун 87% (ва 76%) ни ташкил этган.

Вирус (РНК ОИВ-1 <50 нусха/мл) супрессиясига доир ҳар иккала SINGLE ва SPRING-2 тадқиқотида даволаш турлари ўртасидаги тафовутлар дастлабки тавсиф кўрсаткичлари (жинс, ирққа мансублиги ва ёш) бўйича таққослана оладиган даражада бўлган.

SINGLE ва SPRING-2 тадқиқотларида 96 ҳафта давомида долутегравирни ичига оладиган даволаш гуруҳларида ИИн га нисбатан мутациялар ёки базавий даволаш фонида резистентликни даволаш билан боғлиқ мутациялар аниқланмаган. SPRING-2 тадқиқотида ралтегравир гуруҳидаги тўртта пациентда бош мутациялар муносабати билан ҚИНИ га нисбатан резистентлик ва битта пациентда ралтегравирга нисбатан резистентлик аниқланган; SINGLE тадқиқотида EFV/TDF/FTC гуруҳидаги олтита пациентда ҚТНБИ билан боғлиқ резистентлик, битта пациентда эса бош мутация муносабати билан резистентлик аниқланган.

FLAMINGO фаол назорат препарати билан ўтказилган очиқ тадқиқотда даволаш тажрибасига эга бўлмаган ОИВ-1 билан касалланган катта ёшдаги 485 та пациент рандомизация қилинган ва улар долутегравирнинг энг камида суткада бир марта 50 мг ли дозасини ёки дарунавир/ритонавирнинг суткада бир марта (DRV/r) 800 мг/100 мг ли дозасини қабул қилган, тадқиқот ҳар иккала ҳолатда иккита ҚТНИ (ABC/3TC ёки TDF/FTC) нинг белгиланган комбинациялари билан базавий даволаш билан биргаликда ўтказилган. Тадқиқотнинг бошланишида пациентларнинг ёш медианаси 34 ёшни ташкил этган, пациентларнинг 15 фоизи аёллар, 28 фоизи европеоид ирқига мансуб бўлган, 10 фоизида В гепатити вируси ва/ёки С гепатити вируси инфекцияси биргаликда кечган ва 3 фоизида С синфидаги комплемент боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган; ушбу тавсиф кўрсаткичлари даволаш гуруҳларида ўхшаш бўлган. Даволашнинг ҳар қандай фон режимида долутегравир гуруҳида (88%) 48-ҳафтада кузатилган вируснинг умумий супрессияси (РНК ОИВ-1 даражаси < 50 нусха/мл) DRV/r гуруҳига нисбатан (83%) яққол ифодаланган бўлган. Тузатиш киритилган тафовут 7,1% ни (95% ИИ: +0,9%; +13,2%), [р=0,025] ташкил этган. 96-ҳафтада долутегравир гуруҳида вируснинг супрессияси (80%) DRV/r гуруҳидагига нисбатан (68%) самаралироқ бўлган. Вирус супрессиясига қадар вақт медианаси долутегравир гуруҳида 28 кунни ташкил этган ва DRV/r гуруҳида 85 кунни ташкил этган (р<0,001). Даволашга нисбатан жавоб тез-тезлиги 48 ҳафтада долутегравир + ABC/3TC учун 90% ни ва DRV/r/ABC/3TC учун 85% ни ва 96-ҳафтада долутегравир + ABC/3TC учун 82% ни ва DRV/r/ABC/3TC учун 75% ни ташкил этган. Тадқиқотда иштирок этган пациентларда резистентлик ривожланишининг бирорта ҳолати аниқланмаган.

SPRING-1 (ING112276) тадқиқотида барқарор вирусологик жавоб намоён қилинган бўлиб, 96-ҳафтада эфавиренз гуруҳидаги пациентларнинг (n=50) 72 фоизига нисбатан долутегравирни суткада бир марта 50 мг дозада қабул қилган пациентларнинг (n=51) 88 фоизида РНК ОИВ-1 даражаси <50 нусха/мл ни ташкил этган. Долутегравир суткада бир марта 50 мг дозада қабул қилинганида базавий даволаш фонида 96 ҳафта давомида ИИн га нисбатан мутациялар ёки резистентликни даволаш билан боғлиқ мутациялар аниқланмаган.

Антиретровирус препаратларини қабул қилмаган аёл жинсига мансуб пациентларда

Рандомизация қилинган, очиқ, фаол назорат қилинадиган, кўп марказли Aria (ING117172) тадқиқотида илгари антиретровирус даволашни қабул қилмаган ОИВ-1 билан касалланган 499 та катта ёшли аёллар параллел гуруҳларда кам бўлмаган самара билан DTG/ABC/3TC 50 мг/600 мг/300 мг ёхуд атазанавир 300 мг плюс ритонавир 100 мг плюс тенофовир дизопроксил фумарат/эмтрицитабин 300 мг/200 мг (ATV+RTV+TDF/FTC ДБКП) дозаси белгиланган комбинацияланган препаратларни (ДБКП) қабул қилиш учун 1:1 нисбатда рандомизация қилинган, барча препаратлар суткада бир марта қўлланилган. Демографик тавсиф кўрсаткичлари даволаш гуруҳларида бир хил бўлган, аёл пациентларнинг дастлабки ўртача ёши 37 ёшни ташкил этган, уларнинг 45 фоизи европеоид ирқига мансуб бўлган, 42 фоизи келиб чиқиши афроамерикалик/африкалик бўлган, 93 фоизида С гепатити вирусига (СГВ) тест натижаси манфий бўлган, 84 фоизида А синфидаги КБЦ бўлган.

ДБКП ATC+RTV+TDF/FTC (71%) гуруҳига нисбатан ДБКП DTG/ABC/3TC гуруҳида (82%) 48-ҳафтада вируснинг умумий супрессияси (РНК ОИВ-1 < 50 нусха/мл) статистик жиҳатдан самаралироқ бўлган. Улуши ва 95% ИИ бўйича тузатиш киритилган тафовут 10,5% ни (3,1-17,8%) [р=0,005] ташкил этган.

Даволаш юзасидан тажрибага эга бўлган пациентлар

ТРИУМЕК™ препаратининг самарадорлиги халқаро рандомизация қилинган икки томонлама номаълум SAILING фаол назорат препарати билан ўтказилган тадқиқот (ING111762) натижалари билан ҳам тасдиқланган.

SAILING тадқиқотида даволаниш тажрибасига эга ОИВ-1 билан касалланган 719 та катта ёшдаги пациентлар гуруҳлар бўйича рандомизация қилинган ва улар суткада бир марта 50 мг долутегравирни ёки суткада икки марта 400 мг ралтегравирни қабул қилган, тадқиқотчи томонидан танланган базавий режим (БР) 2 та препаратдан (жумладан, энг камида битта тўлиқ фаол препаратдан) иборат бўлган. Тадқиқот бошланишида пациентларнинг ёш медианаси 43 йилни ташкил этган, пациентларнинг 32 фоизи аёллар жинсига, 50 фоизи европеоид ирқига мансуб бўлган, 16 фоизида В гепатити вируси ва/ёки С гепатити вируси инфекцияси биргаликда кечган ҳамда 46 фоизида С синфидаги комплемент боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган. Барча пациентларда АРТ нинг энг камида иккита синфига резистентлик кузатилган, пациентларнинг 49 фоизида дастлабки даражада АРТ нинг энг камида учта синфига резистентлик кузатилган. Долутегравир гуруҳида (71%) 48-ҳафтада вируснинг супрессияси (РНК ОИВ-1 даражаси < 50 нусха/мл) ралтегравир гуруҳига нисбатан (64%) статистика жиҳатидан самаралироқ бўлган (p=0,030). Вирус супрессияси бўйича (РНК ОИВ-1 < 50 нусха/мл) даволаш турлари ўртасидаги тафовутлар жинсга, ирққа мансубликка доир дастлабки тавсиф кўрсаткичлари ва ОИВ кичик тури бўйича таққослана олинадиган бўлган.

48 ҳафталик, рандомизация қилинган, очиқ, фаол назорат қилинадиган, кўп марказли STRIIVING тадқиқотида (201147) вирус супрессияси бўлган (РНК ОИВ-1 < 50 нусха/мл) ОИВ-1 инфекцияси билан касалланган 555 та пациент уларда жорий АРВТ (2 ҚТНИ плюс ИП, ҚТНБИ ёхуд ИИн) давом этиши учун ёки ДБКП ABC/DTG/3TC билан суткада бир марта (эрта даврида) даволашга ўтиш учун рандомизация қилинган (1:1).

Буюрилган даволашга (ITT-E) мувофиқ даволанган пациентлар популляциясининг кўпчилиги европеоид ирқига (65%), эркак жинсига (86%) мансуб бўлган, ёш медианаси 45 ёшни (22-80 дипазонида) ташкил этган. Дастлабки ҳолатда пациентларнинг 31 фоизида CD4+ сони <500 ҳужайра/мм3 ни ташкил этган. Умуман олганда, пациентларнинг кўпчилигида (93%) скринингда ВГВ ва СГВ га таҳлиллар натижалари манфий бўлган, А синфидаги КБЦ (73%) кузатилган ва ОИВ хавфи омили сифатида гомосексуал фаоллик (72%) аниқланган.

24-ҳафтада кузатилган вируснинг умумий супрессияси (РНК ОИВ-1 даражаси < 50 нусха/мл) жорий АРВТ гуруҳидагига (88%) нисбатан ДБКП ABC/DTG/3TC гуруҳида (85%) статистика жиҳатидан самараси кам бўлмаган. Улуши ва 95% ИИ бўйича тузатиш киритилган тафовут [ABC/DTG/3TC ни жорий АРВТ билан таққосланганда] 3,4%; 95% ИИ: [-9,1, 2,4] ни ташкил этган. 24 ҳафта ўтгач барча қолган пациентлар ABC/DTG/3TC ДБКП га (кечки ўтиш) ўтказилган. 48-ҳафтада эртанги ва кечки ўтиш гуруҳларида вирус супрессияси бир хил даражада ушлаб турилган.

CAL30001 ва ESS30008 тадқиқотларида ABC/3TC қўлланилган ва даволаш фонида вирус резистентлиги мутациялари тез-тезлигининг паст кўрсаткичлари билан бирга антиретровирус препаратларини қабул қилиш тажрибасига эга бўлган пациентларда вирус супрессиясини сақлаш мақсадида комбинацияланган даволаш таркибида ABC + 3TC самарали қўлланилган.

Болаларда

48 ҳафта давом этган I/II фазани кўп марказли очиқ тадқиқотида (P1093/ING112578) ОИВ-1 билан касалланган янги туғилган чақалоқлар, болалар ва ўсмирларда даволашнинг комбинацияланган режимларида долутегравирнинг фармакокинетика параметрлари, хавфсизлиги, таъсирини кўтара олиш ва самарадорлиги баҳоланган.

24 ҳафта ўтгач долутегравирни суткада бир марта (35 мг n=4, 50 мг n=19) мақбуллаштирилган базавий режим (МБР) билан биргаликда қабул қилган 23 та ўсмирдан (12 ёшдан < 18 ёшгача) 16 тасида (69%) 50 нусха/мл дан кам вирус юкламасига эришилган.

Хавфсизлиги бўйича клиника олди маълумотлари

Ҳайвонларда долутегравир, абакавир ва ламивудин комбинацияси таъсирларига доир маълумотлар йўқ, каламушларда in vivo абакавир ва ламивудин комбинацияларининг таъсирлари ўрганилган микроядровий тестнинг манфий натижаси бундан мустасно.

Канцерогенлиги/мутагенлиги

Бактериялардан ва сут эмизувчиларнинг ҳужайралари ўсиш муҳитидан фойдаланган ҳолда in vitro тадқиқотларида, шунингдек кемирувчиларда in vivo ўтказилган микроядровий тестида долутегравир мутаген ёки кластоген таъсир кўрсатмаган. Сичқонлар ва каламушларда узоқ муддатли тадқиқотларда долутегравир канцероген таъсир кўрсатмаган.

На ламивудин, на абакавир бактерияларда тестлар ўтказилганида мутаген таъсир кўрсатмаган, аммо нуклеозидларнинг кўпгина аналоглари каби сут эмизувчиларнинг ҳужайраларида in vitro тестлар ўтказилганида, хусусан сичқон лимфомаси ҳужайралари билан тестда ҳужайра ДНК си репликациясини сўндирган. Бу нуклеозидлар бошқа аналогларининг маълум фаоллигига мувофиқ келади. Каламушларда in vivo ўтказилган микроядровий тестининг натижалари абакавир ва ламивудин учун манфий бўлган.

Абакавирнинг канцерогенлигини ўрганишга оид тадқиқотларда сичқонлар ва каламушларга перорал юборилганида хавфли ва хавфсиз ўсмалар ривожланиши тез-тезлигини ошиши кўрсатилган. Хавфли ўсмалар ҳар иккала турларнинг эркакларида препуциал безида ва урғочиларининг клиторал безида, шунингдек каламушлар эркакларининг қалқонсимон безида ҳамда каламушлар урғочиларининг жигари, қовуғи, лимфа бўғинлари ва тери ости қатламида ривожланган.

Ушбу ўсмаларнинг катта қисми абакавирнинг энг юқори дозалари: сичқонларда суткада 330 мг/кг ва каламушларда суткада 600 мг/кг юборилганида ривожланган. Ушбу дозалар одамда абакавир долутегравир ва ламивудин билан комбинацияда қабул қилинганида кутиладиган тизимли экспозициядан 21-28 марта ортиқ бўлган. Препуциал безининг ўсмаси бундан мустасно бўлиб, у сичқонларда препарат 110 мг/кг дозада юборилганида юзага келган. Ушбу дозанинг тизимли экспозицияси одамда кутиладиган экспозициядан тахминан 5 марта ортиқдир. Одамда бундай безлар мавжуд эмас. Гарчанд ушбу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум бўлса-да, ушбу маълумотлар препаратнинг эҳтимол қилинган клиник фойдаси одамда канцероген таъсири-нинг потенциал хавфидан ортиқ бўлади деб тахмин қилиш имконини беради.

In vivo тадқиқотларида ламивудин ҳеч қандай генотоксик фаолликни намоён қилмаган. Канцерогенлигига доир узоқ муддатли тадқиқотларда каламушлар ва сичқонларга юборилганида ламивудин қон плазмасида даволаш даражаларидан тахминан 12-72 марта ортиқ бўлган тизимли экспозицияларда канцероген потенциални намоён қилмаган.

Репродуктив токсиклиги

Фертиллиги

Каламушларда фертилликка доир тадқиқотлар долутегравир, абакавир ва ламивудин эркаклар ва урғочилар фертиллигига таъсир этмаслигини кўрсатади.

Долутегравир каламушларга суткада 1000 мг/кг гача бўлган дозаларда энг юқори доза (одам томонидан абакавир ва ламивудин билан комбинацияда 50 мг қабул қилинганида клиник амалиётда экспозициядан AUC бўйича 44 марта ортиқ) юборилганида, каламушларнинг эркаклари ва урғочилари фертиллигига таъсири аниқланмаган.

Ҳомиладорлик даврида

Ҳайвонларда репродуктив токсиклигига доир тадқиқотларда долутегравир, абакавир ва ламивудин плацента орқали сингиб ўтиши кўрсатилган.

Долутегравирни бўғоз каламушларга ҳомиладорликнинг 6 кунидан 17 кунини ҳам ичига олган ҳолда суткада 1000 мг/кг гача (одам томонидан абакавир ва ламивудин билан комбинацияда 50 мг қабул қилинганида клиник амалиётда экспозициядан AUC бўйича 50 марта ортиқ) дозаларда перорал юборилганида урғочи каламуш организмига токсик таъсири, ҳомила ривожланишига токсик таъсири ёки тератогенлиги аниқланмаган.

Долутегравирни бўғоз қуёнларга ҳомиладорликнинг 6 кунидан 18 кунини ҳам ичига олган ҳолда суткада 1000 мг/кг гача (одам томонидан абакавир ва ламивудин билан комбинацияда 50 мг қабул қилинганида клиник амалиётда экспозициядан AUC бўйича 0,74 марта ортиқ) дозаларда перорал юборилганида ҳомила ривожланишига токсик таъсири ёки тератогенлиги аниқланмаган.

Қуёнларда препарат суткада 1000 мг/кг гача (одам томонидан абакавир ва ламивудин билан комбинацияда 50 мг қабул қилинганида клиник амалиётда экспозициядан AUC бўйича 0,74 марта ортиқ) дозада юборилганида урғочи қуён организмига токсик таъсири (истеъмол қилинаётган овқат миқдорининг пасайиши, нажаснинг/сийишнинг камлиги ёки уларнинг йўқлиги, тана вазни ортишининг йўқлиги) қайд этилган.

Абакавир фақат каламушларда она организми учун токсик бўлган суткада 500 мг/кг ва ундан ортиқ дозаларда юборилганида эмбрион ва ҳомила ривожланишига токсик таъсирни намоён қилган. Долутегравир ва ламивудин билан комбинацияда 600 мг доза юборилганида ушбу доза тизимли экспозиция клиник амалиётда AUC бўйича экспозициядан 28 марта ортиқ бўлади. Токсик таъсирлар ҳомиланинг шишишини, ривожланиш бузилиши ва нуқсонлари ҳолларининг кўпайишини, ҳомила резорбциясини, ҳомила тана вазнининг пасайишини ва ўлик туғилишини ўз ичига олган. Пренатал ёки постнатал ривожланишга таъсири кузатилмаган доза суткада 160 мг/кг ни ташкил этган. Ушбу доза одамда тизимли экспозициядан тахминан 9 марта ортиқ бўлади. Қуёнларда бундай таъсирлар кузатилмаган.

Ламивудин ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда тератоген таъсир кўрсатмаган, аммо одамда қўлланиладиган дозалар билан ўхшаш дозалар таъсирида қуёнларда эмбрионларнинг эрта нобуд бўлиши тез-тезлиги ошиши қайд этилган. Каламушларда бундай таъсир клиник амалиётдаги экспозициядан (Cmax бўйича) тахминан 32 марта ортиқ бўлган тизимли экспозиция даражаларида кузатилмаган.

Ҳайвонларда ўтказилган токсикологик ва/ёки фармакологик тадқиқотлар

Узоқ муддат давомида ҳар куни долутегравирнинг юқори дозалари билан даволашнинг таъсири препаратни каламушларга (26 ҳафтагача) ва маймунларга (38 ҳафтагача) кўп марта перорал юборган ҳолда токсикликка доир тадқиқотларда баҳоланган. Каламушлар ва маймунларда тизимли экспозицияси одам томонидан 50 мг дозада қабул қилинганида клиник экспозициядан AUC бўйича мувофиқ равишда тахминан 38 ва 1,5 марта ортиқ бўлган дозаларда меъда-ичак йўллари томонидан препарат таъсирини кўтара олмаслик ёки МИЙ нинг таъсирланиши долутегравирнинг асосий таъсири бўлган. Меъда-ичак йўллари томонидан препарат таъсирини кўтара олмаслик таъсир этувчи модданинг маҳаллий таъсири билан боғлиқ деб ҳисобланиши туфайли, катталикларни мг/кг ёки в мг/м2 да ўлчаниши мазкур токсикликка доир хавфсизликни аниқлаш учун мақбул кўрсаткичлар бўлиб ҳисобланади. Маймунларда меъда-ичак йўллари томонидан препарат таъсирини кўтара олмаслик мг/кг дан келиб чиққан ҳолда (одам тана вазни 50 кг эканлигига асосланган ҳолда) одам учун дозадан 30 марта ортиқ бўлган ва 50 мг суткалик умумий клиник доза учун мг/м2 дан келиб чиққан ҳолда одам учун дозадан 11 марта ортиқ бўлган дозалар юборилганида юзага келган.

Абакавирни икки йил давомида сичқонлар ва каламушларга юборилганидан кейин ўртача оғирлик даражасида миокард дегенерацияси қайд этилган. Тизимли экспозиция долутегравир ва ламивудин билан комбинацияда 600 мг дозани қабул қилганда одамда кутиладиган тизимли экспозициядан 7-21 марта ортиқ бўлган. Ушбу маълумотларнинг клиник аҳамияти аниқланмаган.

Қўлланилиши

ТРИУМЕК™ препарати антиретровирус препаратларини қабул қилиш тажрибасига эга бўлмаган катталарда ва 12 ёшдан катта бўлган ўсмирларда ёки ТРИУМЕК™ препарати таркибига кирувчи учта антиретровирус таъсир этувчи модданинг исталганига нисбатан ҳужжат билан тасдиқланган ёки клиник жиҳатдан кутиладиган резистентликсиз ОИВ инфекцияси билан касалланган шахсларда одамнинг иммун танқислиги вирусини (ОИВ инфекциясини) даволаш учун буюрилади.

Қўллаш усули ва дозалари

ТРИУМЕК™ препарати билан даволашни ОИВ инфекциясини даволаш тажрибасига эга шифокор буюриши керак.

ТРИУМЕК™ препаратини тана вазни 40 кг дан кам бўлган катталар ёки ўсмирларда қўллаш керак эмас, чунки ушбу таблетка белгиланган дозали бўлиб, уни камайтириш мумкин эмас.

ТРИУМЕК™ препаратини овқатланишга боғлиқ бўлмаган ҳолда қабул қилиш мумкин.

ТРИУМЕК™ препарати ўзи билан белгиланган дозали таблеткани ифодалайди ва уни дозага тузатиш киритиш талаб қилинадиган пациентларга, хусусан креатинин клиренси 50 мл/минут дан кам бўлган пациентларга буюриш керак эмас. Препаратнинг таъсир этувчи моддаларидан бири билан даволаш тўхтатилиши зарур бўлган ҳолларда долутегравир (ТИВИКАЙ), абакавир (ЗИАГЕН) ёки ламивудиннинг (ЭПИВИР) алоҳида препаратларини қўллаш лозим. Бундай вазиятларда шифокор кўрсатилган дори препаратларини қўллаш бўйича индивидуал йўриқномалар билан танишиб чиқиши керак.

Интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлган пациентларда долутегравирнинг тавсия этилган дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил этганлиги туфайли, ТРИУМЕК™ препаратини интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди.

Катталар ва ўсмирларда

ТРИУМЕК™ препаратини тана вазни камида 40 кг бўлган катталар ва ўсмирлар учун тавсия этилган дозаси суткада бир марта 1 та таблеткани ташкил этади.

Болаларда

Ҳозирги вақтда ТРИУМЕК™ препарати дозага тузатиш киритиш мумкин эмаслиги муносабати билан 12 ёшдан кичик бўлган болаларни даволаш учун тавсия этилмайди. Мазкур комбинация учун клиник маълумотлар ҳозирги вақтда мавжуд эмас. Шифокорлар ТИВИКАЙ, ЗИАГЕН ва ЭПИВИР препаратларини қўллаш бўйича индивидуал йўриқномалар билан танишиб чиқишлари керак.

Кекса ёшдаги пациентларда

ТИВИКАЙ, ЗИАГЕН ва ЭПИВИР препаратларини 65 ёш ва ундан катта бўлган пациентларда қўллашга доир маълумотлар чекланган. Бироқ ёш пациентларга нисбатан кекса ёшдаги пациентларда дозага тузатиш киритиш зарурати ҳақидаги маълумотлар мавжуд эмас (Фармакокинетикаси бўлимининг Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари қисмига қаранг). Ушбу ёш гуруҳидаги пациентларга жигар, буйраклар ва юрак фаолиятини пасайиши, дори препаратларини бир вақтда қабул қилиниши ёки биргаликда кечувчи касалликлар каби ёшга доир ўзгаришлар сабабли алоҳида эътибор қаратиш талаб қилинади.

Буйрак фаолиятида бузилишлари бўлган пациентлар

Буйрак бузилишлари бўлган пациентларга долутегравир ёки абакавир дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди, бироқ креатинин клиренси пасайиши оқибатида ламивудин (ЭПИВИР) дозасини камайтириш талаб қилинади. Шу сабабли ТРИУМЕК™ препаратини креатинин клиренси 50 мл/минутдан кам бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди (Фармакокинетикаси бўлимининг Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари қисмига қаранг).

Жигар фаолиятида бузилишлари бўлган пациентлар

Енгил даражада жигар фаолияти бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А синфи) бўлган пациентларда абакавир (Зиаген) дозасини камайтириш талаб қилиниши мумкин. ТРИУМЕК™ препарати қўлланилганида дозани камайтириш мумкин эмаслиги муносабати билан, агар бу зарур деб топилса, ТИВИКАЙ, ЗИАГЕН ва ЭПИВИР алоҳида препаратларини қўллаш лозим. Ўртача ёки оғир даражада жигар фаолияти бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В ёки С синфи) бўлган пациентларда ТРИУМЕК™ препаратини қўллаш тавсия этилмайди (Фармакокинетикаси бўлимининг Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари қисмига қаранг).

Қўлланилиши ва муомалада бўлишига доир тавсиялар

Мазкур препаратнинг қўлланилиши ва муомалада бўлишига доир махсус талаблар мавжуд эмас.

Ножўя таъссирлари

ТРИУМЕК™ препарати таркибига долутегравир, абакавир ва ламивудин кирганлиги туфайли, барча фаол компонентлар учун хос бўлган номақбул ҳолатлар намоён бўлиши мумкин. Қуйида санаб ўтилган номақбул ҳолатларнинг кўпчилиги учун уларнинг ривожланиши мазкур препаратнинг фаол моддалари таъсири билан, ОИВ инфекциясини даволаш учун фойдаланиладиган бошқа дори препаратларининг бир вақтда қабул қилиниши билан боғлиқлиги ёки улар асосий касалликнинг ифодаси бўлиб ҳисобланиши номаълум бўлиб қолмоқда.

Бундан кейин санаб ўтилган кўпчилик номақбул ҳолатлар (кўнгил айниши, қусиш, диарея, иситмали қалтираш, тормозланганлик, тошма) абакавирга юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда тез-тез учраб туради. Шу сабабли ушбу симптомлар бўлган пациентларни бундай юқори сезувчанлик реакцияси мавжудлигига синчковлик билан текшириш зарур. Агар ТРИУМЕК™ препаратини қабул қилиш юқорида санаб ўтилган симптомларнинг бири юзага келиши муносабати билан тўхтатилган бўлса ва сўнгра абакавирни қабул қилишни қайта бошлаш ҳақидаги қарор қабул қилинган бўлса, уни фақат бевосита тиббий кузатув остида бошлаш лозим (Махсус кўрсатмалар бўлимига – ТРИУМЕК™ препарати билан даволашда танаффусдан кейин даволаш бўйича махсус кўрсатмалар қисмига қаранг).

Долутегравир, абакавир ёки ламивудин қўлланилганида кузатиладиган номақбул реакциялар MedDRA аъзолар тизимлари синфлари ва учраш тез-тезлиги бўйича жадвалларда санаб ўтилган. Учраш тез-тезлиги қуйидагича тарзда аниқланади:

жуда тез-тез (≥ 1/10), 

тез-тез (≥ 1/100, аммо < 1/10), 

тез-тез эмас (≥ 1/1 000, аммо < 1/100), 

кам ҳолларда (≥ 1/10 000, аммо < 1/1 000), 

жуда кам ҳолларда (< 1/10 000), жумладан алоҳида ҳолатлар.

Клиник тадқиқотларда олинган маълумотлар

ТРИУМЕК™ препаратининг хавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар чекланган. Долутегравир плюс абакавир/ламивудин комбинацияси қўлланилганида кузатилган номақбул реакциялар IIb ва IIIb фазанинг клиник тадқиқотларининг бирлашган маълумотлари таҳлилида қоидага кўра алоҳида компонентлар – долутегравир, абакавир ва ламивудин учун номақбул реакциялар профиллари билан мос келган. Шунга қарамай, комбинация қўлланилганида даволаш билан боғлиқ қуйидаги тез-тез учрайдиган номақбул реакциялар кузатилган, аммо алоҳида компонентларни қўллаш бўйича индивидуал йўрқномаларига киритилмаган.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: қориннинг дам бўлиши, гастроэзофагеал рефлюкс касаллиги, диспепсия.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: уйқучанлик.

Руҳият томонидан бузилишлар: тунги даҳшатли тушлар ва уйқунинг бузилиши.

Модда алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар: юқори даражада триглицеридемия ва гликемия.

Бундан ташқари, долутегравир плюс абакавир/ламивудин қўлланилганида алоҳида компонентлар қўлланилишига нисбатан чарчаш ва уйқусизлик юқори тез-тезликда кузатилган. Комбинация қўлланилганида чарчаш ва уйқусизлик учун «жуда тез-тез» учраш тез-тезлиги тоифасидан фойдаланилган (илгари мувофиқ равишда ҳар бир алоҳида компонент ёки долутегравир учун «тез-тез» учраш тез-тезлиги тоифасидан фойдаланилган).

Комбинация ва алоҳида компонентлар қўлланилганида кузатилган ножўя реакцияларнинг ифодаланишида фарқлар бўлмаган.

3-жадвал. Клиник тадқиқотлар маълумотларининг таҳлили натижалари бўйича ТРИУМЕК™ препаратининг айрим компонентларини

қўллаш билан боғлиқ ножўя реакциялар

Лаборатория кўрсаткичларининг ўзгариши

Долутегравир билан даволашнинг биринчи ҳафтаси давомида креатининнинг зардобдаги концентрациясини ошиши қайд этилган бўлиб, у 96 ҳафта давомида сақланиб қолган. ING114467 тадқиқотида 96 ҳафталик даволашдан сўнг дастлабки қийматидан 12,6 мкмоль/л га ўртача ўзгариши қайд этилган. Мазкур ўзгариш клиник аҳамиятли деб ҳисобланмайди, чунки у калавачали фильтрлаш тезлиги ўзгаришини акс эттирмайди («Фармакодинамикаси» бўлимининг Буйрак фаолиятига таъсири қисмига қаранг).

Долутегравир ва ралтегравир (аммо эфавиренз эмас) гуруҳларида препаратни ўрганиш бўйича дастурда умумий билирубин даражасининг катта бўлмаган (клиник сариқликсиз) ошиши қайд этилган. Ушбу ўзгаришлар клиник аҳамиятли бўлиб ҳисобланмайди, чунки улар эҳтимол, клиренснинг умумий йўли учун (УДФ-ГТ1А1 орқали) долутегравир ва конъюгацияланмаган билирубиннинг рақобатини акс эттиради («Фармакокинетикаси» бўлимининг Метаболизми қисмига қаранг).

Шунингдек долутегравир билан даволаш вақтида креатининфосфокиназа (КФК) даражасининг, энг аввало, жисмоний зўриқиш фонида симптомсиз ошиши қайд этилган.

Болаларда

Болаларда ТРИУМЕК™ препаратининг таъсирлари бўйича клиник тадқиқотларнинг маълумотлари мавжуд эмас. Препаратнинг айрим компонентларини 12-18 ёшдаги ўсмирларда қўлланилиши ўрганилган.

Ўсмирларни (12 ёшдан <18 ёшгача) даволаш учун бошқа антиретровирус препаратлари билан комбинацияда қўлланиладиган долутегравирни қўллашга доир чекланган маълумотлар асосида катта ёшдаги пациентларда қайд этилган номақбул реакциялардан фарқ қиладиган қўшимча номақбул реакциялар аниқланмаган.

Абакавир (АВС) ва ламивудин (3ТС) препаратлари илгари АРВТ қабул қилмаган ва АРВТ қабул қилган ОИВ билан касалланган болаларни даволаш учун комбинацияланган антиретровирус даволашда нуклеозидларнинг иккита аналоглари билан асосий даволаш сифатида алоҳида ҳолда ўрганилган (АВС ва 3ТС ни уч ойлик болаларда қўлланилиши бўйича маълумотлар чекланган). Катта ёшдаги пациентларда кузатилган номақбул реакциялардан фарқ қиладиган қўшимча номақбул реакциялар аниқланмаган.

Рўйхатдан ўтказилгандан кейинги қўлланилишида олинган маълумотлар

Клиник тадқиқотларда кузатилган ножўя реакциялардан ташқари, 4-жадвалда санаб ўтилган ножўя реакциялар долутегравир, абакавир ва ламивудинни рўйхатдан ўтказилгандан кейинги қўлланилишида аниқланган. Ушбу реакциялар долутегравир, абакавир ва/ёки ламивудинни қўлланилиши билан сабаб-оқибат боғлиқлигига эга бўлиши эҳтимоли сифатида йўриқномага киритилган.

4-жадвал. Рўйхатдан ўтказилгандан кейинги қўлланилиши

натижалари бўйича ножўя реакциялар

1 Лактатацидоз – Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг.

Айрим номақбул реакцияларнинг таърифи

Юқори даражада сезувчанлик (шунингдек Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг)

Абакавир ва долутегравирни қўлланилиши юқори сезувчанлик реакциялари (ЮСР) ривожланиши хавфи билан боғлиқ бўлиб, улар абакавир қўлланилганида кўпроқ тез-тез кузатилган. Ушбу дори препаратларидан ҳар бири қўлланилганида қайд этилган юқори сезувчанлик реакцияси (қуйида баён қилинган) иситмали қалтироқ ва/ёки полиорган шикастланишларини кўрсатувчи бошқа симптомлар билан тошма каби айрим умумий белгилар билан тавсифланади. Абакавир ва долутегравир қўлланилиши билан боғлиқ реакцияларнинг юзага келиши вақти одатда 10-14 кунни ташкил этган, аммо абакавирга реакциялар даволаш вақтида исталган пайтда ривожланиши мумкин.

Долутегравирга юқори сезувчанлик

Симптомлар тошмани, тизимли бузилишларни ва айрим ҳолларда аъзолар фаолияти бузилишларини, жумладан жигар томонидан оғир реакцияларни ичига олган.

Абакавирга юқори сезувчанлик

Мазкур юқори сезувчанлик реакциясининг (ЮСР) белгилари ва симптомлари қуйида санаб ўтилган. Улар клиник тадқиқотларда ёки рўйхатдан ўтказилганидан кейинги кузатув даврида аниқланган. Камида 10% пациентларда юқори сезувчанлик реакцияси билан қайд этилган белгилар ва симптомлар ажратиб кўрсатилган шрифтда берилган.

Юқори сезувчанлик реакциялари юзага келадиган пациентларнинг деярли барчасида синдром намоён бўлиши сифатида иситмали қалтироқ ва/ёки тошма (одатда макуло-папулёзли ёки уртикар) кузатилади, бироқ тошма ёки иситмали қалтироқ билан кечмайдиган ҳоллар ҳам қайд этилган. Юқори сезувчанлик реакциясининг бошқа муҳим симптомлари меъда-ичак йўллари, нафас олиш тизими томонидан симптомларни ёки тормозланганлик ёки сирқовланиш каби конституционал симптомларни ўз ичига олади.

Абакавирга ЮСР дан кейин абакавир билан даволашни қайта бошлаш бир неча соат давомида симптомларнинг тезда такрорий пайдо бўлишига олиб келади. ЮСР нинг бундай қайталаниши одатда биринчи реакцияга қараганда янада оғирроқ кечади ҳамда ҳаёт учун таҳдид солувчи артериал гипотензияни ва ўлим билан якун топувчи ҳолатни ўз ичига олиши мумкин. Бундай реакциялар абакавир билан даволашга қадар юқори сезувчанликнинг муҳим симптомларидан фақат биттаси кузатилган (юқорига қаранг) пациентларда абакавир билан даволаш қайта бошланганидан кейин ҳам гоҳида юзага келган; улар анамнезда ЮСР симптомлари бўлмаганида даволашни қайта бошлаган пациентларда (яъни илгари абакавир билан даволаш таъсирини яхши кўтара оладиган деб ҳисобланган пациентларда) ҳам жуда кам ҳолларда кузатилган 

Абакавирга нисбатан юқори сезувчанлик реакцияси ривожланганида пациентни клиник даволашга доир тўлиқ ахборотни олиш учун Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

ТРИУМЕК™ препаратини долутегравир, абакавир ёки ламивудинга нисбатан маълум юқори сезувчанликка эга ёки анамнезда бирор-бир ёрдамчи моддалардан бирига юқори сезувчанликка эга бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

ТРИУМЕК™ препаратини дофетилид ёки пилсикаинид билан комбинацияда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

ТРИУМЕК™ препарати таркибида долутегравир, абакавир ва ламивудинни сақлаганлиги туфайли, ушбу препаратлар учун алоҳида ҳолда аниқланган ҳар қандай ўзаро таъсирлар ТРИУМЕК™ препарати қўлланилганида юзага келиши мумкин. Метаболизми ва чиқарилишининг турли йўллари туфайли долутегравир, абакавир ва ламивудин ўртасида клиник аҳамиятга эга ўзаро таъсирлар кутилмайди. ТРИУМЕК™ препарати қабул қилинганидан кейин таққослашга оид кесишиб ўтувчи тадқиқотда абакавир ва ламивудин экспозициялари фақат КИВЕКСА препарати қабул қилинганидаги экспозицияларга ўхшаш бўлган.

Долутегравир, абакавир ва ламивудинни бошқа препаратлар фармакокинетикасига таъсири

Долутегравир in vitro P450 цитохроми тизимидаги (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A изоферментларини, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазанинг (UGT)1A1 ёки UGT2B7 изоферментларини, ёки Р-гликопротеин (Pgp) транспортёрларини, кўкрак бези раки резистентлик оқсилини (BCRP), сафро кислоталари тузларини ташувчи оқсилини (BSEP), 1В1 (OATP1B1), OATP1B3 органик анионлар ташувчи оқсилини, 1 (OCT)1 органик катионлар ташувчи оқсилини, 2 (MRP2) ёки MRP4 кўплаб дори резистентлиги оқсилини тўғридан-тўғри ингибиция қилиниши мавжуд эмаслигини ёки кучсиз ингибиция қилинишини (IC50 >50 мкМ) намоён қилган. Долутегравир in vitro CYP1A2, CYP2B6 ёки CYP3A4 изоферментларини индукцияламаган. Долутегравир in vivo мидазоламга, CYP3A4 пробасига таъсир кўрсатмаган. Ушбу маълумотлар асосида долутегравирни мазкур ферментлар ёки транспортёрларнинг субстратлари бўлган дори препаратларининг фармакокинетикасига таъсири кутилмайди.

Дори препаратлари билан ўзаро таъсирига доир тадқиқотларда долутегравир қуйидаги дори препаратлари: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир фармакокинетикасига ва норэлгестромат ҳамда этинилэстрадиолни сақловчи орал контрацептивларнинг фармакокинетикасига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.

Долутегравир in vitro 2 (OCT2) органик катионларининг (IC50=1,93 мкМ) буйракдаги транспортёрини, дори препаратлари ва токсинларнинг (MATE) 1 (IC50 = 6,34 мкM) ва MATE2-K (IC50 = 24,8 мкM) экструзия оқсилларини ингибиция қилган. Долутегравирнинг in vivo экспозициясини ҳисобга олган ҳолда у MATE2-K субстратларининг in vivo транспортига таъсир кўрсатиши эҳтимоли кам. Долутегравир in vivo чиқарилиши OCT2 ёки MATE1 га боғлиқ бўлган дори воситаларининг (дофетилид, пилсикаинид ёки метформин) плазмадаги концентрацияларини ошириши мумкин (5-жадвалга қаранг).

Долутегравир in vitro буйракларда транспортёрлар томонидан (ОАТ) 1 (IC50=2,12 мкМ) ва ОАТ3 (IC50=1,97 мкМ) органик анионларини тортиб олинишини ингибиция қилган. Бироқ долутегравир in vivo тенофовир ва пара-аминогиппурат субстратларининг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмаган ва шу тарзда ОАТ ташувчиларини ингибиция қилиш ҳисобига дори препаратларининг ўзаро таъсирини келтириб чиқаришга кучсиз қодир бўлган.

Абакавир ва ламивудин CYP тизимидаги ферментларни (CYP3A4, CYP2C9 ёки CYP2D6 каби) ингибиция ва индукция қилмайди ҳамда OATP1B1, OATP1B3, BCRP ва Pgp га ва/ёки 2-K токсинлари экструзияси оқсилига (MATE2-K) нисбатан ингибиция мавжуд эмаслигини ёки кучсиз ингибицияни намоён қилади. Бундан ташқари, ламивудин дори препаратларининг MATE1 ёки OCT3 транспортёрларини ингибиция қилиниши мавжуд эмаслигини ёки кучсиз ингибиция қилинишини намоён қилган, абакавир ОСТ1 ва ОСТ2 ни ингибиция қилади. Шундай қилиб, абакавир ва ламивудин қон плазмасида ушбу ферментлар ёки ташувчиларнинг субстратлари бўлган дори воситаларининг концентрациясига таъсир қилиши кутилмайди.

Абакавир МАТЕ1 оқсилининг ингибитори, ламивудин эса in vitro ОСТ1 ва ОСТ2 оқсилларининг ингибитори бўлишига қарамай, улар препаратлар экспозициясининг даволаш даражаларида (абакавир учун 600 мг гача ва ламивудин учун 300 мг гача) қон плазмасида ушбу ташувчиларнинг концентрациясига кучсиз таъсир қилишга қодирдир.

Бошқа препаратларнинг долутегравир, абакавир ва ламивудин фармакокинетикасига таъсири

Долутегравир энг аввало UGT1A1 метаболизми йўли билан чиқарилади. Долутегравир UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ва BCRP нинг субстратлари ҳам бўлиб ҳисобланади; шу сабабли мазкур ферментларни индукциялайдиган дори препаратлари ёки ташувчилар назарий жиҳатдан қон плазмасида долутегравир концентрациясини пасайтириши ва долутегравирнинг даволаш таъсирини камайтириши мумкин. Триумек™ препаратини ва UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ва/ёки Pgp ни ингибиция қиладиган дори препаратларини бир вақтда қўлланилиши қон плазмасида долутегравир концентрациясини ошириши мумкин (5-жадвалга қаранг).

Долутегравир in vitro (OATP)1B1, OATP1B3 ёки OCT1 органик анионларининг одамдаги транспорт полипептиди субстрати бўлиб ҳисобланмайди, шу сабабли фақат ушбу ташувчиларнинг фаоллигини модулловчи препаратлар қон плазмасида долутегравир концентрациясига таъсир кўрсатиши кутилмайди.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин ва типранавир ритонавир билан биргаликда қон плазмасида долутегравир концентрациясини сезиларли равишда пасайтирган, шу сабабли ТРИУМЕК™ препарати дозасига суткада икки марта 50 мг гача тузатиш киритиш зарур. Этравирин таъсири лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир нинг CYP3A4 ингибиторларини бир вақтда қўлланилиши билан кучсизланган бўлиб, у атазанавир/ритонавир қўлланилиши билан кучсизланиши кутилади. Шундай қилиб, этравирин ва ёки лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, ёки атазанавир/ритонавир билан бир вақтда қўлланилганида долутегравир дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Бошқа бир индуктори бўлган фосампренавир ритонавир билан биргаликда қон плазмасида долутегравир концентрациясини пасайтирган, аммо долутегравир дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. UGT1A1 ингибитори, атазанавир билан ўзаро таъсирини ўрганиш қон плазмасида долутегравир концентрациясини клиник жиҳатдан аҳамиятли ошишини кўрсатмаган. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир ва омепразол долутегравир фармакокинетикасига таъсир кўрсатмаган ёки минимал даражада таъсир кўрсатган, шу сабабли ушбу дори препаратлари билан бир вақтда қўлланилганида долутегравир дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Абакавир ва ламивудин билан метаболик ўзаро таъсирлар эҳтимоли кам. Абакавир ва ламивудин CYP изоферментлари билан сезиларли метаболизмга учрамайди. Одамда абакавир асосан алкогольдегидрогеназа таъсири остида ва препаратнинг қабул қилинган дозасининг тахминан 66 фоизини ташкил этувчи 5’карбон кислотаси ва 5’глюкуронид ҳосил бўлган ҳолда глюкуронизация қилиш йўли билан метаболизмга учрайди. Кўрсатилган метаболитлар сийдик билан чиқарилади. Ламивудин билан метаболик ўзаро таъсирлар эҳтимоли кучсиз метаболизм ва плазма оқсиллари билан боғланиши туфайли ва деярли тўлиқ буйрак клиренси муносабати билан паст бўлади. Абакавир in vitro OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, кўплаб дори резистентлигига эга 2 (MRP2) ёки MRP4 оқсилининг субстрати бўлиб ҳисобланмайди, шу сабабли ушбу ташувчиларнинг фаоллигига таъсир кўрсатувчи дори воситаларини қон плазмасида абакавир концентрацияларига таъсир кўрсатиши кутилмайди.

Абакавир ва ламивудин in vitro BCRP ва Pgp субстратлари бўлиб ҳисобланишига қарамай, клиник тадқиқотлар лопинавир/ритонавир (BCRP ва Pgp нинг ингибиторлари) билан бир вақтда қўлланилганида абакавир фармакокинетикасида клиник жиҳатдан аҳамиятли ўзгаришлар мавжуд эмаслигини кўрсатган бўлиб, ушбу эффлюкс ташувчиларнинг ингибиторлари ламивудиннинг юқори биокиришаолиши ҳисобига унинг диспозициясига таъсир қилиши эҳтимоли кам.

Ламивудин in vitro MATE1, MATE2K ва OCT2 оқсилларининг субстрати бўлиб ҳисобланади. Триметоприм (дори воситаларининг ушбу ташувчилари ингибитори) қон плазмасида ламивудин концентрацияларини ошириши кўрсатилган бўлиб, бироқ ушбу ўзаро таъсир клиник жиҳатдан аҳамиятли бўлиб ҳисобланмайди, чунки ламивудин дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Ламивудин жигарда ютилишини таъминловчи ОСТ1 оқсили ташувчисининг субстрати бўлиб ҳисобланади. Жигар орқали чиқарилиши ламивудин клиренсида минимал роль ўйнаганлиги туфайли, ОСТ1 ни ингибиция қилишдан келиб чиқадиган дориларнинг ўзаро таъсири клиник аҳамиятга эга бўлиши эҳтимоли кам.

ТРИУМЕК™ препарати ўзи билан аниқ белгиланган дозали таблеткани ифодалайди, уни биргаликда даволашда қўлланиладиган препаратлар билан ўзаро таъсирлашиши муносабати билан дозага тузатиш киритиш талаб қилинадиган пациентларга буюриш керак эмас. Дозага тузатиш киритиш зарур бўлганида долутегравир (ТИВИКАЙ), абакавир (ЗИАГЕН) ёки ламивудиннинг (ЭПИВИР) алоҳида препаратларини қўллаш лозим. Бундай ҳолларда шифокор кўрсатилган дори препаратларини қўллаш бўйича индивидуал йўриқномалари билан танишиб чиқиши керак.

Бошқа дори препаратлари билан бир қатор ўзаро таъсирлар 5, 6 ва 7-жадвалларда тақдим этилган. Тавсиялар ё бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсирлар юзасидан ўтказилган тадқиқотларга ёхуд ўзаро таъсирларнинг кутиладиган амплитудаси ва жиддий номақбул ҳолатлар ривожланиши эҳтимоли ёки самарадорликни йўқотилиши оқибатида прогноз қилинадиган ўзаро таъсирларга асосланган.

5-жадвал. Долутегравирни бошқа дори препаратлари билан

ўрганилган ўзаро таъсирлари

Қисқартиришлар:

↑ = ошиши;

↓ = камайиши;

 ↔ = аҳамиятли ўзгаришларнинг йўқлиги;

AUC = «концентрация-вақт» боғлиқлиги эгри чизиғи остидаги майдон;

Cmax =  максимал кузатиладиган концентрация,

Cτ = дори препаратини қабул қилишлар ўртасидаги интервал охиридаги концентрация.

6-жадвал. Абакавирни бошқа дори препаратлари билан

ўрганилган ўзаро таъсирлари

Қисқартиришлар:

↑ = ошиши;

↓ = камайиши;

 ↔ = аҳамиятли ўзгаришларнинг йўқлиги;

AUC = «концентрация-вақт» боғлиқлиги эгри чизиғи остидаги майдон;

Cmax =  максимал кузатиладиган концентрация,

CL/F = эҳтимол туюладиган клиренс.

7-жадвал. Ламивудинни бошқа дори препаратлари билан

ўрганилган ўзаро таъсирлари

Қисқартиришлар:

↑ = ошиши;

↔ = аҳамиятли ўзгаришларнинг йўқлиги;

AUC = «концентрация-вақт» боғлиқлиги эгри чизиғи остидаги майдон.

Мос келмаслиги

Аниқланмаган.

Махсус кўрсатмалар

Мазкур бўлимга ТИВИКАЙ, ЗИАГЕН ва ЭПИВИР препаратларига тааллуқли махсус кўрсатмалар киритилган. ТРИУМЕК™ препаратига нисбатан қўшимча махсус кўрсатмалар йўқ.

Лактатацидоз/стеатозли оғир гепатомегалия

Алоҳида препаратлар ёки уларнинг комбинациялари кўринишида нуклеозидлар аналоглари, жумладан абакавир ва ламивудин билан антиретровирус даволаш ўтказилганида лактатацидоз ва стеатозли оғир гепатомегалия, шу жумладан ўлим билан якун топувчи ҳолатлар ривожланиши ҳақида хабарлар олинган. Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги аёлларда баён қилинган.

Лактатацидоз ривожланишини кўрсатиши мумкин бўлган клиник белгилар умумий қувватсизликни, анорексияни ва тана вазнини изоҳлаб бўлмайдиган жадал йўқотилишини, меъда-ичак йўллари ва нафас олиш тизими томонидан (ҳансираш ва тахипноэ) симптомларини ўз ичига олади.

ТРИУМЕК™ препарати қўлланилганида, айниқса жигар касаллиги ривожланиши хавфининг маълум омиллари бўлган пациентларда қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Гепатит билан бирга ёки унингсиз лактатацидознинг клиник ёки лаборатория белгилари (улар гепатомегалию ва стеатозни ҳатто трансаминазалар фаоллиги сезиларли ошмаганида ҳам ўз ичига олиши мумкин) пайдо бўлганида ТРИУМЕК™ препарати қўлланилиши тўхтатилиши лозим.

Зардобдаги липидлар ва қондаги глюкоза

Зардобдаги липидлар ва қондаги глюкоза концентрациялари антиретровирус даволаш вақтида ошиши мумкин. Касалликни назорат қилиш ва турмуш тарзини ўзгартириш ҳам ушбу жараёнга ўз ҳиссасини қўшиши мумкин. Зардобдаги липидлар ва қондаги глюкоза концентрацияларини аниқлаш зарурати масаласини кўриб чиқиш лозим. Липид алмашинувини бузилишини уларнинг клиник намоён бўлишига асосланган ҳолда даволаш зарур.

Иммунитет тикланиши синдроми

Иммун танқислиги оғир даражада бўлган ОИВ билан касалланган пациентларда антиретровирус даволаш (АРД) бошланишида симптомсиз ва қолдиқ оппортунистик инфекцияларга нисбатан яллиғланиш реакциялари ривожланиши мумкин, бу жиддий клиник ҳолатларга ёки симптомларнинг ёмонлашувига олиб келиши мумкин. Бундай реакциялар қоида тариқасида АРД бошланганидан кейин дастлабки бир неча ҳафта ёки ой давомида юзага келиши мумкин. Бундай реакцияларга цитомегаловирусли ретинит, тарқоқ ва/ёки ўчоққа эга микобактериал инфекциялар ва Pneumocystis jiroveci (кўпинча пневмоцист пневмония (ПП) сифатида тилга олинади) келтириб чиқарган пневмония типик мисол бўла олади. Яллиғланишнинг ҳар қандай симптомларини баҳолаш ва зарурат бўлганида даволашни амалга ошириш лозим. Аутоиммун бузилишлар (Грейвс касаллиги, полимиозит ва Гийен-Барре синдроми каби) ҳам иммунитет тикланиши фонида баён қилинган, бироқ касалликнинг бошланиши вақти кенгроқ чегараларда ўзгариб туради ва касаллик даволаш бошланганидан кейин кўп ой ўтгач юзага келиши ҳамда гоҳида атипик кечиши мумкин.

Долутегравир билан даволаш бошланишида В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган айрим пациентларда иммунитет тикланиши синдромини акс эттирувчи жигар фаолияти пробалари кўрсаткичларининг ошиши кузатилган. В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган пациентларда жигар фаолияти пробалари кўрсаткичларини назорат қилиш тавсия этилади (В гепатити инфекцияси (ВГВ) бўлган пациентлар бўлимига ва Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

В гепатити инфекцияси (ВГВ) бўлган пациентлар

В гепатити инфекцияси бўлган пациентларда ТРИУМЕК™ препарати билан даволаш бошланишида В гепатити вирусини самарали даволашга эътибор қаратиш лозим.

Ламивудиннинг клиник тадқиқотлари ва рўйхатдан ўтказилганидан кейинги қўлланилиши тажрибаси сурункали В вирусли гепатити (ВГВ) бўлган айрим пациентларда ламивудинни қабул қилиш тўхтатилганидан кейин гепатит қайталанишининг клиник ва лаборатория белгилари пайдо бўлиши мумкинлигидан далолат беради, бу жигарнинг декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентларда оғир оқибатларга олиб келиши мумкин. ТРИУМЕК™ препаратини қўлланилиши тўхтатилганида В гепатити (ВГВ) бўлган пациентларда жигар фаолиятини ва ВГВ репликацияси маркерларини даврий назорат қилиш тавсия этилади.

Оппортунистик инфекциялар

ТРИУМЕК™ препаратини ёки бошқа антиретровирус даволашни қабул қилаётган пациентларда оппортунистик инфекциялар ва ОИВ инфекциясининг бошқа асоратлари ривожланиши мумкин. Шу сабабли пациентлар ушбу ОИВ билан боғлиқ касалликларни даволаш тажрибасига эга шифокорнинг атъи назоратида қолишлари керак.

Инфекцияларни юқиши

Антиретровирус препаратлари, шу жумладан ТРИУМЕК™ препарати билан даволаш жинсий алоқа қилинганда ёки қон орқали ОИВ бошқа одамларга юқиши хавфини бартараф этмаслиги ҳақида пациентларни хабардор қилиш лозим. Шу сабабли тегишли эҳтиёт чораларига риоя қилишни давом эттириш зарур.

Миокард инфаркти

Бир нечта кузатув остидаги эпидемиологик тадқиқотларда миокард инфаркти ривожланиши хавфи ва абакавир билан даволаш ўртасида ўзаро боғлиқлик ҳақида хабар берилган. Рандомизацияланган назорат остидаги тадқиқотлар маълумотларининг мета-таҳлили абакавир қўлланилганида миокард инфаркти ривожланишининг хавфи ошишини кўрсатмаган. Ҳозирги пайтга қадар хавфнинг потенциал ошишини изоҳлаб берувчи биологик механизм аниқланмаган. Умуман, кузатув остидаги ва назорат остидаги клиник тадқиқотларда олинган ҳамма фойдаланиши мумкин бўлган маълумотлар уларнинг қарама-қаршилигини кўрсатган ва, демак, абакавир билан даволаш ва миокард инфаркти ривожланиши хавфи ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги ҳақида хулоса қилишга имкон бермайди.

Юрак ишемик касаллиги хавфи мавжуд бўлган пациентларга антиретровирус даволашни, шу жумладан абакавирни сақловчи препаратларни эҳтиёткорлик билан буюриш лозим; шунингдек тузатиш мумкин бўлган барча хавф омилларини (артериал гипертензия, гиперлипидемия, қандли диабет ва чекиш каби) минималлаштириш учун барча чораларни кўриш зарур.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Долутегравир, абакавир, ламивудин экспозициясини ўзгартириши мумкин бўлган дори препаратларини (рецепт билан ва рецептсиз бериладиган) ёки экспозицияси ТРИУМЕК™ препарати таъсири остида ўзгариши мумкин бўлган дори препаратларини бир вақтда қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш зарур («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» ва «Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимларига қаранг).

Долутегравирни поливалент катионларни сақловчи антацидлар билан бирга қўллаш керак эмас. ТРИУМЕК™ препаратини мазкур препаратлар қўлланилишидан 2 соат олдин ёки қўлланилганидан кейин 6 соат ўтгач қабул қилиш тавсия этилади («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

ТРИУМЕК препаратини кальций ёки темир озиқ-овқат қўшимчалари қабул қилинишидан 2 соат олдин ёки қабул қилинганидан кейин 6 соат ўтгач қабул қилиш ёки муқобил равишда овқатланиш вақтида қабул қилиш тавсия этилади («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Долутегравир метформин концентрацияларини оширади. Гликемия назоратини сақлаш учун долутегравир ва метформинни бир вақтда қўлланилиши бошланиши ва тўхтатилиши вақтида метформин дозасига тузатиш киритиш эҳтимолини кўриб чиқиш лозим («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

ТРИУМЕК™ препаратини айнан бир хил таъсир қилувчи моддаларни (долутегравир, абакавир ва/ёки ламивудин) сақловчи бошқа дори препаратлари билан бир вақтда қабул қилиш керак эмас.

Этравирин (протеазанинг кучайтирилган ингибиторларисиз), эфавиренз, невирапин, рифампицин, типранавир/ритонавир, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал ва илма-тешик қизилпойча препаратлари билан бир вақтда қўлланилганида долутегравирнинг тавсия этилган дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил этганлиги туфайли, ушбу препаратларни қабул қилаётган пациентларда ТРИУМЕК™ препаратини қўллаш тавсия этилмайди («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланилиши

Фертиллиги

Эркаклар ва аёллар фертиллигига долутегравир, абакавир ёки ламивудин таъсирига доир маълумотлар мавжуд эмас. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда эркак ёки урғочиларнинг ҳомила ҳосил қилишга қодирлигига долутегравир, абакавир ёки ламивудиннинг таъсири йўқлиги кўрсатилган («Хавфсизлигига доир клиника олди маълумотлари» бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик даврида

Одамда ҳомиладорлик даврида ТРИУМЕК™ препарати қўлланилишининг хавфсизлиги аниқланмаган. Ҳайвонларда ўтказилган репродуктив токсиклигига доир тадқиқотларда долутегравир йўлдош орқали сингиб ўтиши кўрсатилган. Ҳайвонларда ўтказилган репродуктив токсиклигига доир тадқиқотларда ривожланишнинг бузилиши ламивудин ва абакавир қабул қилиниши билан боғлиқ бўлган («Хавфсизлигига доир клиника олди маълумотлари» бўлимига қаранг). Шу сабабли ТРИУМЕК™ препаратини ҳомиладорлик даврида буюрилиши масаласини фақат она учун кутиладиган фойда ҳомила учун эҳтимол келадиган хавфдан ортиқ бўлганида кўриб чиқиш лозим.

Она қорнида ёки туғруққа яқин даврда қайтувчан транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари (ҚТНИ) таъсирига учраган янги туғилган чақалоқларда ва эмизикли болаларда эҳтимол, митохондрийлар фаолияти бузилишидан келиб чиқадиган, зардобда сут кислотаси концентрациясининг енгил транзитор ошиши ҳоллари баён қилинган. Зардобда сут кислотаси концентрациясининг транзитор ошишининг клиник қиймати номаълум. Бундан ташқари, ривожланишнинг тўхтаб қолиши, тиришиш хуружлари ва бошқа неврологик касалликларнинг жуда кам учрайдиган ҳоллари қайд этилган. Бироқ ҳомиладорлик ва туғруқ олди даврида мазкур ҳолатлар ва ҚТНИ ни қўллаш ўртасидаги сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган. Мазкур натижалар ОИВ нинг вертикал юқишини олдини олиш мақсадида ҳомиладор аёлларда антиретровирус даволашни қўллашга доир амалдаги тавсияларга таъсир қилмайди.

Лактация даврида

Соғлиқни сақлаш соҳасидаги экспертларнинг фикрига кўра, ОИВ билан касалланган аёллар болага ОИВ юқишини олдини олиш учун имкон қадар она сути билан эмизишдан воз кечишлари лозим. Агар сунъий озиқлантириш мумкин бўлмаса, она сути билан эмизиш юзасидан ва антиретровирус даволаш вақтида она сути билан эмизиш ҳақидаги масала кўриб чиқилишида даволаш юзасидан маҳаллий расмий кўрсатмаларга риоя қилиш лозим.

Ҳайвонларда олинган маълумотлар асосида долутегравир одамда она сутига ажралиши кутилади, аммо бу одамлар иштирокидаги тадқиқотларда тасдиқланмаган.

Ламивудинни суткада икки марта 150 мг дозада (суткада 2 марта 300 мг зидовудин билан комбинацияда) ёки ламивудинни суткада икки марта 300 мг дозада кўп марта ичга қабул қилишдан кейин ўтказилган тадқиқотда ламивудин зардобдаги концентрацияларга ўхшаш концентрацияларда одамнинг она сути билан (0,5 дан 8,2 мкг/мл гача) ажралиб чиққан. Бошқа бир тадқиқотда ламивудинни суткада икки марта 150 мг дозада (300 мг зидовудин билан комбинацияда ёки КОМБИВИР ва ТРИЗИВИР препаратлари шаклида) кўп марта ичга қабул қилишдан кейин она сути ва онанинг қон плазмасида препаратнинг концентрацияларининг нисбати 0,6 дан 3,3 гача оралиғида ўзгариб турган. Абакавирни суткада икки марта 300 мг дозада (ТРИЗИВИР препарати шаклида) кўп марта ичга қабул қилишдан кейин ўтказилган тадқиқотда она сути ва онанинг қон плазмасида препаратнинг концентрацияларининг нисбати 0,9 ни ташкил этган. Суткада бир марта ичга қабул қилингнидан кейин абакавир фармакокинетикаси тадқиқотлари ўтказилмаган. Янги туғилган чақалоқларнинг қон зардобида ламивудиннинг медиана концентрациялари 18 ва 28 нг/мл ўртасида ўзгариб турган, тадқиқотларнинг бирида эса аниқлаб бўлмаган (миқдорий аниқлаш чегараси – 7 нг/мл). Янги туғилган чақалоқларнинг кўпчилигида (9 тадан 8 тасида) абакавир концентрацияларини аниқлаб бўлмаган (миқдорий аниқлаш чегараси – 16 нг/мл). Эмизикли болаларда карбовир ва ламивудин трифосфатининг (абакавир ва ламивудиннинг фаол метаболитлари) ҳужайра ички концентрациялари аниқланмаган, шу сабабли дастлабки моддаларнинг зардобдаги ўлчанган концентрацияларининг клиник аҳамияти номаълум.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Долутегравир, абакавир ёки ламивудинни транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирига доир тадқиқотлар ўтказилмаган. Мазкур дори препаратларининг фармакологик хусусиятларидан келиб чиққан ҳолда фаолиятнинг бундай турларига салбий таъсирини прогноз қилиш мумкин эмас. Пациентнинг транспорт воситаларини бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш қобилиятини баҳолашда унинг умумий ҳолатини, шунингдек ТРИУМЕК™ препаратининг номақбул ҳолатлари профилини ҳисобга олиш лозим.

Препаратни яроқлилик муддати тугагач қўллаш керак эмас ва болалар олаолмайдиган жойда сақлаш лозим.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари ва белгилари

Ҳозирги вақтда долутегравир дозасини ошириб юборилиши ҳақидаги маълумотлар чекланган. Юқорироқ бир марталик дозаларни (соғлом кўнгиллиларда 250 мг гача) қўллашнинг чекланган тажрибасида номақбул реакциялар сифатида санаб ўтилган симптомлардан ташқари специфик симптомлар ёки белгилар аниқланмаган.

Номақбул реакциялар сифатида санаб ўтилган симптомлардан ташқари абакавир ёки ламивудин дозасини ўткир ошириб юборилишининг специфик симптомларии ёки белгилар аниқланмаган.

Даволаш

Бундан кейинги даволашни клиник кўрсатмаларга ёки агар мавжуд бўлса Миллий токсикология марказининг тавсияларига мувофиқ амалга оширилиши лозим.

Доза ошириб юборилган тақдирда, заруратга қараб, лозим даражадаги мониторингни олиб борган ҳолда пациентни қўллаб-қувватловчи даволашни амалга ошириш лозим. Ламивудин диализда чиқарилиши мумкинлиги туфайли, доза ошириб юборилишини даволаш учун, гарчанд ушбу усулни қўллашга доир тадқиқотлар ўтказилмаган бўлса-да, узлуксиз гемодиализдан фойдаланиш мумкин. Ҳозирги вақтда абакавир организмдан перитонеал диализ ёки гемодиализ ўтказилганида чиқарилиши мумкинлиги номаълум. Долутегравирнинг плазма оқсиллари билан юқори даражада боғланиши сабабли, диализ уни сезиларли миқдорда чиқарилишини таъминлаши мумкинлиги эҳтимоли кам.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 50 мг/600 мг/300 мг

Юқори зичликдаги полиэтилендан тайёрланган, иссиқлик таъсирида ёпиладиган полиэтилен плёнка ва болалар томонидан очилишидан ҳимояси бўлган бурама қопқоқ билан таъминланган, тиниқ бўлмаган оқ флаконда плёнка қобиқ билан қопланган 30 та таблетка ва силикагелли (намютгичли) пакетча жойланган.

Картон қутида қўллаш бўйича йўриқнома билан биргаликда 1 та флакон жойланган.

Ҳар бир мамлакатда барча чиқарилиш шакллари тақдим этилмаслиги ҳам мумкин.

Сақлаш шароитлари

30°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Намликдан ҳимоя қилиш учун оригинал ўрамида сақлансин.

Флакон зич ёпилган ҳолда сақлансин.

Намютгич чиқарилмасин.

Яроқлилик муддати

Яроқлилик мудати тугайдиган сана ўрамида кўрсатилган.

36 ой.

Дорихоналардан бериш шартлари

Рецепт билан берилади.