O‘zaro ta’sirning og‘ir oqibatlari rivojlanishi mumkinligi sababli quyidagi dori preparalarni klaritromitsin bilan birga qo‘llash qat’iyan ma’n etiladi
Tsisaprid, pimozid, astemizol, terfenadin
Klaritromitsin va tisapridni bir vaqtda qabul qilgan patsiyentlarda tisapridning miqdorini oshishi aniqlangan, bu QT intervalni uzayishiga va yurak aritmiyalariga, shu jumladan yurak qorinchalari taxikardiyasi, yurak qorinchalari fibrillyatsiyasi va ikki tomonlama yo‘nalgan taxikardiyaga olib kelishi mumkin.
Shunga o‘xshash ko‘rinishlar klaritromitsin va pimozidni bir vaqtda qabul qilgan patsiyentlarda aniqlangan.
Makrolidlar terfenadinning metabolizmini o‘zgartirib, uning darajasini oshishiga olib kelishi haqida xabar berilgan, bu ayrim hollarda QT intervalni uzayishi, yurak qorinchalari taxikardiyasi, yurak qorinchalari fibrillyatsiyasi va piruet turdagi qorinchalar taxikardiyasi kabi aritmiyalar bilan kechgan (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” ga qarang).
14 nafar sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan bir tadqiqotning natijalari bo‘yicha klaritromitsin va terfenadinni birga qabul qilish zardobda terfenadinning kislotali metabolitining miqdorini ikki-uch marta oshishiga, shuningdek QT intervalini uzayishiga olib kelgan, bu klinik jihatdan ko‘rinishlarga olib kelmagan.
Shunga o‘xshash samara astemizol va boshqa makrolidlarni bir vaqtda qabul qilinganda kuzatilgan.
Shoxkuya alkaloidlari
Postmarketing tadqiqotlar klaritromitsin va ergotamin yoki digidroergotaminni bir vaqtda qo‘llash vazospazm va oyoq-qo‘llar va boshqa to‘qimalar, shu jumladan markaziy nerv tizimini ishemiyasi bilan xarakterlanadigan o‘tkir ergotizm belgilari bilan assotsiatsiyalangan.
Klaritromitsin va shoxkuya alkaloidlarini bir vaqtda qo‘llash mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” ga qarang).
GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar):
Klaritromitsinni lovastatin yoki simvastatin bilan birga qo‘llash mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” ga qarang), chunki bu statinlar CYP3A4 tomonidan ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydi, klaritromitsinni mavjudligi esa ularning plazmadagi kontentratsiyasini oshishini chaqiradi, shu sababli miopatiya, shu jumladan rabdomioliz xavfi oshadi.
Klaritromitsinni yuqorida ko‘rsatilgan statinlar bilan bir vaqtda qabul qilgan patsiyentlarda rabdomiolizni paydo bo‘lish hollari haqida xabarlar mavjud.
Agar klaritromitsinsiz davolashning iloji bo‘lmasa, klaritromitsinni qabul qilish vaqtida lovastatin yoki simvastatinni qabul qilish to‘xtatiladi.
Klaritromitsinni statinlar bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.
Agar klaritromitsin va statinlarni bir vaqtda qabul qilish lozim bo‘lsa, statinlarning minimal qayd etilgan dozasini buyurish tavsiya etiladi.
CYP3A tomonidan metabolizmga uchramaydigan statin, masalan fluvastatinni buyurish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak.
Bemorlarda miopatiyaning belgilari va simptomlarini kuzatish kerak.
Boshqa tibbiy preparatlarning klaritromitsinga ta’siri
CYP3A ni induktiyalovchi preparatlar (masalan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, dalachoy) klaritromitsinning metabolizmini induktiyalashi mumkin.
Bu klaritromitsinning terapevtik darajasini pasayishiga olib kelishi mumkin, buning natijasida uning samaradorligi kamayishi mumkin.
Bundan tashqari, CYP3A ga klaritromitsinning ingibirlovchi ta’sirini oshishi sababli CYP3A induktori miqdorini nazorat qilish talab etilishi mumkin (shuningdek buyurilgan CYP3A4 ingibitori haqida muvofiq ma’lumotga qarang).
Ma’lumki, Rifambutin va klaritromitsinni bir vaqtda qabul qilish zardobda rifambutin miqdorini oshishi va klaritromitsinning miqdorini kamayishi, shuningdek uveitni rivojlanish xavfini oshishiga olib keladi.
Quyidagi preparatlar klaritromitsinning aylanib yuradigan kontentratsiyasini o‘zgarishini chaqirishi mumkin yoki o‘zgarishini chaqirishi mumkin deb taxmin qilinishi ma’lum.
Klaritromitsinning dozasini to‘g‘rilash talab etilishi ki boshqa davolash variantlarini ko‘rib chiqish kerak.
Efavirent, nevirapin, rifampitsin, rifambutin va rifapentin
Efavirent, nevirapin, rifampitsin, rifabutin va rifapentin kabi titoxrom R450 ning kuchli induktorlari klaritromitsinning metabolizmini kuchaytirishi mumkin, shu tariqa, uning plazmadagi miqdorini kamaytirib, ayni vaqtda mikrobiologik faollik namoyon etuvchi metaboliti – 14(R)-gidroksiklaritromitsin (14-ON-klaritromitsin) ning miqdorini oshiradi.
Klaritromitsin va 14-ON-klaritromitsinning turli bakteriyalarga mikrobiologik ta’siri farq qilishi sababli, klaritromitsinni enzimlarning induktorlari bilan bir vaqtda qabul qilish istalgan terapevtik samaraga to‘sqinlik qilishi mumkin.
Etravirin
Etravirin qabul qilinganda klaritromitsinning ekspozitsiyasi pasayadi, uning faol metaboliti – 14-ON-klaritromitsinning kontentratsiyasi esa oshadi.
14-ON-klaritromitsin Mycobacterium avium majmuasi (MAS) ga nisbatan kamroq samarali bo‘lganligi tufayli, preparatning ushbu patogenga bo‘lgan umumiy samaradorligi o‘zgarishi mumkin.
Shu sababli, MAS ni davolash uchun davolashning muqobil variantrini ko‘rib chiqish kerak.
Flukonazol
21 nafar sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan sinovlar shuni ko‘rsatdiki, 200 mg flukonazolni kuniga bir marta va 500 mg klaritromitsinni kuniga ikki marta bir vaqtda qabul qilish klaritromitsinning o‘rtacha muvozanatli minimal kontentratsiyasini (Smax), shuningdek egri chiziq ostidagi maydon (AUC) ni muvofiq 33% va 18% ga oshishiga olib kelgan.
Faol metaboliti 14-ON-klaritromitsinning muvozanat kontentratsiyalari flukonazol bilan birga qabul qilinganda sezilarli o‘zgarmagan.
Klaritromitsinning dozasini to‘g‘rilash talab etilmaydi.
Ritonavir
Farmakokinetikani o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar, har sakkiz soatda 200 mg ritonavir va har 12 soatda klaritromitsinni bir vaqtda qabul qilish klaritromitsinning mutabolizmini sezilarli ingibirlanishiga olib kelishini ko‘rsatdi.
Ritonavir bilan birga qabul qilinganda klaritromitsinning Smax ko‘rsatkichi 31% ga oshgan, Smin ko‘rsatkichi 182% ga pasaygan, AUC ko‘rsatkichi 77% ga oshgan.
14-ON-klaritromitsinni hosil bo‘lishini deyarli to‘liq ingibirlanishi aniqlangan.
Klaritromitsinning keng terapevtik diapazoni tufayli, buyrak faoliyati normal bo‘lgan patsiyentlarda dozani kamaytirish talab etilmaydi.
Shunday bo‘lsada, buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarga dozani quyidagi to‘g‘rilashlar tavsiya etilgan: CLCR ko‘rsatkichi minutiga 30 dan 60 ml gacha bo‘lgan patsiyentlarda klaritromitsinning dozasi 50% ga kamaytirilishi kerak.
CLCR ko‘rsatkichi minutiga 30 ml dan kam bo‘lgan patsiyentlarda klaritromitsinning dozasi 75% ga kamaytirilishi kerak.
Ritonavir bilan birga qabul qilinganda klaritromitsinning dozasi kuniga 1 g dan oshmasligi kerak.
Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda, agar farmakokinetik kuchaytiruvchi sifatida ritonavir OITV-proteazaning boshqa ingibitorlari, shu jumladan atazanavir va sakvinavir bilan qo‘llanganda doza shu tariqa to‘g‘rilanadi (Dorilarning ikki tomonlama yo‘nalgan o‘zaro ta’siri ga qarang).
Klaritromitsinni boshqa tibbiy preparatlarga ta’siri.
Antiaritmik preparatlar
Postmarketing xabarlarining ma’lumotlariga ko‘ra, klaritromitsinni xinidin yoki dizopiramid bilan bir vaqtda qabul qilinganda ikki tomonlama yo‘nalgan taxikardiyani rivojlanish hollari qayd etilgan.
Klaritromitsinni ushbu preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda QT intervalini uzayishini aniqlash maqsadida elektrokardiogrammani monitoringini o‘tkazish kerak.
Shuningdek klaritromitsinni bunday preparatlar bilan qabul qilish vaqtida ularning zardobdagi miqdorini nazorat qilish kerak.
Postmarketing hisobotlarida klaritromitsin va dizopiramidni bir vaqtda qabul qilinganda gipoglikemiya hollari qayd etilgan.
Shu sababdan, klaritromitsin va dizopiramidni bir vaqtda qabul qilinganda qonda glyukoza darajasini nazorat qilish kerak.
Peroral gipoglikemik vositalar va insulin
Nateglinid va repaglinid kabi ayrim gipoglikemik preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llaganda, CYP3A enzimi ingibirlanishi mumkin va gipoglikemiyani chaqirishi mumkin.
Glyukoza miqdorini sinchkovlik bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.
CYP3A bilan o‘zaro ta’siri
Klaritromitsin tomonidan CYP3A ingibirlanishi tufayli, klaritromitsinni asosan CYP3A tomonidan metabolizmga uchraydigan dori preparatlari bilan bir vaqtda qabul qilish, terapevtik ham, nojo‘ya ta’sirlarini ham kuchaytirishi yoki uzaytirishi bilan bunday preparatlarning kontentratsiyasini oshirishi mumkin.
Klaritromitsinni CYP3A enzimining substrati bo‘lgan boshqa preparatlarni, xususan, agar bunday CYP3A enzimi substratida tor terapevtik diapazon bo‘lsa (masalan, karbamazepin) yoki substrat asosan bu enzim ta’siri ostida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlarni qabul qilayotgan patsiyentlarda ehtiyotkorlik bilan buyuriladi.
Klaritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilingan hollarda preparatlarning, asosan CYP3A ta’siri ostida metabolizmga uchraydigan preparatlar dozasini to‘g‘rilash kerak.
Ularning plazmadagi kontentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Ma’lumki, quyidagi preparatlar va preparatlar sinfi yoki CYP3A izoenzimi ta’siri ostida metabolizmga uchraydi, yoki ehtimol ularning ta’sirida metabolizmga uchrashi mumkin: alprazolam, astemizol, karbamazepin, tilostazol, tisaprid, tiklosporin, dizopiramid, qorakuya alkaloidlari, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, peroral antikoagulyantlar (masalan, varfarin), pimozid, xinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, takrolimus, terfenadin, triazolam va vinblastin.
Ushbu ro‘yhat yakuniy emas.
Tsitoxrom R450 tizimida boshqa izofermentlari ta’siridametabolizmga uchrovchi fenitoin, teofillin va valproat qo‘llanganda ham o‘zaro ta’sirning bunday mexanizmi aniqlangan.
Omeprazol
Klaritromitsin (har 8 soatdan 500 mg) va omeprazolni (har kuni 40 mg) qabul qilgan katta yoshdagi sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, klaritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilganda omeprazolning plazmadagi muvozanat kontentratsiyasini (Smax, AUC0-24 va t1/2 muvofiq 30%, 89% va 34% ga) oshishi aniqlangan.
Me’dada rN ko‘satkichining o‘rtacha qiymati omeprazolni alohida qabul qilinganda 5,2 ni, klaritromitsin bilan birga qabul qilinganda 5,7 ni tashkil qilgan.
Sildenafil, tadalafil va vardenafil
Ushbu fosfodiesteraza ingibitorlarining har biri CYP3A tomonidan, hech bo‘lmaganda qisman metabolizmga uchraydi, u o‘z navbatida klaritromitsin tomonidan ingibirlanishi mumkin.
Sildenafil, tadalafil yoki vardenafilni klaritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilish, ehtimol fosfodiesteraza ingibitorining ekspozitsiyasini oshishini chaqiradi.
Sildenafil, tadalafil yoki vardenafilni klaritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilinganda bu preparatlarning dozasini to‘g‘rilash talab etilishi mumkin.
Teofillin, karbamazepin
Klinik tadqiqotlarning natijalari klaritromitsin bilan bir vaqtda qabul qilganda teofillin va karbamazepinning qondagi kontentratsiyasini biroz, ammo statistik ishonchli ravishda (r≤0,05) oshishini ko‘rsatgan.
Tolterodin
Tolterodin asosan titoxrom R450 ning 2D6-izoformasi (CYP2D6) tomonidan metabolizmga uchraydi.
Ammo CYP2D6 bo‘lmagan subpopulyatsiyada metabolizm CYP3A tomonidan amalga oshiriladi.
Bunday patsiyentlarda CYP3A ingibirlanishi zardobda tolterodinning kontentratsiyasini ahamiyatli darajada oshishini chaqiradi.
Bunday hollarda klaritromitsin kabi CYP3A ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilinganda tolterodinning dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.
Triazolbenzodiazepinlar (masalan, alprozolam, midazolam, triazolam)
Tabletka shaklidagi klaritromitsin (kuniga ikki marta 500 mg) bilan bir vaqtda midazolamni vena ichiga yuborilganda AUC 2,7 marta va peroral yuborilganda 7 marta oshishini ko‘rsatuvchi ma’lumotlar mavjud.
Midazolam va klaritromitsinni peroral bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.
Agar klaritromitsin qabul qilinganida midazolam vena ichiga yuborilsa, zarurati bo‘lganida dozani to‘g‘rilash uchun patsiyentning ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan kuzatish kerak.
Shunga o‘xshash ehtiyotkorlik choralariga CYP3A yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa benzodiazepinlar, shu jumladan triazolam va alprazolamni qo‘llaganda ham amal qilish lozim.
Chiqarilishi CYP3A ga bog‘liq bo‘lmagan benzodiazepinlar (temazepam, nitrazepam, lorazepam) uchun klaritromitsin bilan o‘zaro ta’sirini ehtimoli kam.
Klaritromitsin va triazolamni bir vaqtda qabul qilinganda markaziy nerv tizimi tomonidan noxush ko‘rinishlar (masalan, uyquchanlik va ongni chalkashishi) haqida dalolat beruvchi postmarketing xabarlari mavjud.
Markaziy nerv tizimi tomonidan farmakologik samaralarni kuchayishi mumkinligini e’tiborga olib, patsiyentning kuzatish kerak.
Aminoglikozidlar
Klaritromitsinni boshqa ototoksik preparatlar, ayniqsa aminoglikozidlar bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar” ga qarang).
Kolxitsin
Kolxitsin CYP3A uchun ham, r-glikoproteinining tashuvchisi uchun ham substrat hisoblanadi.
Ma’lumki, klaritromitsin va boshqa makrolidlar CYP3A va r-glikoprotein ingibitori hisoblanadi.
Klaritromitsin va kolxitsinni bir vaqtda qabul qilgan hollarda r-glikoprotein va CYP3A ni klaritromitsin tomonidan ingibirlanishi kolxitsinning ekspozitsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin.
Klaritromitsin va kolxitsinni birga qabul qilinganda, ayniqsa keksa patsiyentlarda, shu jumladan buyrak yetishmovchiligi fonida kolxitsinli toksiklik haqida postmarketing xabarlari mavjud.
Ba’zi patsiyentlarda o‘lim hollari kuzatilgan.
Klaritromitsin va kolxitsinni birga qabul qilish mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar”, “Maxsus ko‘rsatmalar”ga qarang).
Digoksin
Digoksin r-glikoprotein tashuvchisi uchun substrat hisoblanadi.
Ma’lumki, klaritromitsin r-glikoprotein ingibitoridir.
Klaritromitsin va digoksinni bir vaqtda qabul qilgan hollarda, r-glikoproteinni klaritromitsin tomonidan ingibirlanishi digoksinning ekspozitsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin.
Digoksin va klaritromitsinni bir vaqtda qabul qilinganda zardobda digoksinning kontentratsiyasini oshishi to‘g‘risida postmarketing kuzatuvlarda xabar berilgan.
Bunda ba’zi patsiyentlarda digoksinli intoksikatsiyaning klinik belgilari, shu jumladan potential fatal aritmiyalar namoyon bo‘lgan.
Digoksin va klaritromitsinni bilan bir vaqtda qabul qilinganda, zardobda digoksinning kontentratsiyasini sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak.
Zidovudin
Tabletka shaklidagi klaritromitsinni va zidovudinni OITV-infektiyalangan katta patsiyentlar tomonidan bir vaqtda peroral qabul qilinishi, zidovudinning muvozanat kontentratsiyasini pasayishiga olib kelishi mumkin.
Klaritromitsin zidovudin bilan bir vaqtda peroral qabul qilinganda zidovudinning so‘rilishiga ta’sir qilishi tufayli, har bir preparatni to‘rt soatlik tanaffus qilib, agar klaritromitsin va zidovudinni navbatma-navbat qabul qilinsa, bu o‘zaro ta’sir ahamiyatli darajada bartaraf etilishi mumkin.
OITV-infektiyalangan bolalarda klaritromitsinning suspenziyasini zidovudin yoki dideoksiinozin bilan bir vaqtda qabul qilganda bunday o‘zaro ta’sir yuz bermaydi.
Klaritromitsinni vena ichiga yuborilganda bunday o‘zaro ta’sirning ehtimoli juda kam.
Fenitoin va valproat
Klaritromitsin kabi, CYP3A ingibitorlari va metabolizmida nazariy jihatdan CYP3A ishtirok etmaydigan preparatlar (masalan, fenitoin va valproat) o‘rtasida o‘zaro ta’sirlar haqida spontan va chop etilgan xabarlar mavjud.
Bunday preparatlarni klaritromitsin bilan bir vaqtda buyurilganda qon zardobida ularning miqdorini nazorat qilish tavsiya etiladi.
Zardobda bu preparatlarning miqdorini oshishi haqida xabar berilgan.
Dori preparatlari bilan ikki tomonlama yo‘nalgan o‘zaro ta’siri
Atazanavir
Klaritromitsin ham, atazanavir ham CYP3A substrati va ingibitori hisoblanadi.
Ushbu preparatlar o‘rtasida ikki tomonlama yo‘nalgan o‘zaro ta’sir mavjudligi tasdiqlangan.
Klaritromitsin (kuniga ikki marta 500 mg) va atazanavirni (kuniga bir marta 400 mg) bir vaqtda qabul qilish klaritromitsinning ekspozitsiyasini ikki marta oshishi, 14-ON-klaritromitsinning ekspozitsiyasini 70% ga pasayishi va atazanavirning AUC ni 28% ga oshishiga olib keladi.
Klaritromitsinning terapevtik diapazoni kengligi tufayli buyrak faoliyati normal bo‘lgan patsiyentlarda uning dozasini kamaytirishga zarurat yo‘q.
Kreatinin klirensi minutiga 30 dan 60 ml gacha bo‘lganda klaritromitsinning muvofiq dori shaklini qo‘llash yo‘li bilan klaritromitsinning dozasi 75% ga kamaytirilishi kerak.
Proteaza ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda klaritromitsinning dozasi kuniga 1000 mg dan oshmasligi kerak.
Kaltiy kanallari blokatorlari
Arterial gipotenziya paydo bo‘lishi xavfi sababli, metabolizmida CYP3A4 ishtirok etuvchi kaltiy kanallari blokatorlari (masalan, verapamil, amlodipin, diltiazem) bilan klaritromitsinni birga ehtiyotkorlik bilan buyurish tavsiya etiladi.
O‘zaro ta’sir qon plazmasida klaritromitsinning ham va kaltiy kanallari blokatorining ham kontentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin.
klaritromitsin va verapamilni bir vaqtda qabul qilgan patsiyentlarda arteriaol gipotenziya, bradiaritmiya va laktatatsidozni paydo bo‘lishi haqida xabarlar mavjud.
Itrakonazol
Klaritromitsin ham, itrakonazol ham CYP3A substrati va ingibitori hisoblanadi, shuning uchun ushbu preparatlar orasida ikki tomonlama yo‘nalgan o‘zaro ta’sir paydo bo‘ladi.
Klaritromitsin plazmada itrakonazolning miqdorini oshishini chaqirishi, itrakonazol esa plazmada klaritromitsinning miqdorini oshishini chaqirishi mumkin.
Itrakonazol va klaritromitsinni bir vaqtda qabul qilayotgan patsiyentlar kuchaygan yoki ta’siri uzaytirilgan farmakologik o‘zaro ta’sirning belgilari yoki simptomlarini aniqlash uchun sinchkovlik bilan kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.
Sakvinavir
Klaritromitsin ham, sakvinavir ham CYP3A substrati va ingibitori hisoblanadi.
Ushbu preparatlar o‘rtasida ikki tomonlama yo‘nalgan o‘zaro ta’sir mavjudligi tasdiqlangan.
12 ta sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, klaritromitsinni (kuniga ikki marta 500 mg) va sakvinavirni (yumshoq jelatin kapsula shaklida, kuniga uch marta 1200 mg) bir vaqtda qabul qilish, sakvinavirni alohida qabul qilishga nisbatan sakvinavirning muvozanat AUC va Cmax ko‘rsatkichlarini muvofiq 177% va 187% ga oshishini ko‘rsatgan.
Klaritromitsinni alohida qabul qilinishga nisbatan, klaritromitsinning AUC va Cmax ko‘rsatkichlari taxminan 40% ga oshgan.
Tadqiqot natijalari, tekshirilayotgan dozalarda va dori shakllarida qo‘llanganda dozani to‘g‘rilash talab etilmasligini ko‘rsatdi.
Yumshoq jelatin kapsula shaklidagi dorilarning o‘zaro ta’siri samaralari, qattiq jelatin kapsulalari shaklidagi sakvinavirni ishlatilganda kuzatiladigan samaralarga mos kelmasligi mumkin.
Faqat sakvinavirni qo‘llagandagi dorilarning o‘zaro ta’siri samaralari sakvinavir va ritonavir bilan majmuaviy davolashdagi samaralarga mos kelmasligi mumkin.
Agar sakvinavir ritonavir bilan birga qo‘llansa, ritonavir va klaritromitsinga nisbatan bo‘lishi mumkin bo‘lgan ta’sirini e’tiborga olish kerak (“Dorilarning o‘zaro ta’siri”ga qarang).